γ-谷氨酰轉肽酶/血小板比值對血清轉氨酶正常的慢性HBV感染者肝纖維化的預測價值分析*

黃春明，楊湛，聶玉強，胡中偉，周永健，詹遠京，郭家偉，余衛華

谷草轉氨酶（AST）與血小板（PLT）比值指數（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）和基于4因素的肝纖維化指數（fibrosis index based on four factors，FIB-4）是診斷肝纖維化最受關注的兩種無創模型[1-4]。2015 年，Lemoine et al[5]構建了一個新模型，即γ-谷氨酰轉肽酶/血小板比值（γ-glutamyl-transpeptidase-to-platelet ratio，GPR），并認為其預測肝纖維化程度的效能大于APRI或FIB-4，在法國的驗證結果則發現其與APRI或FIB-4相似[6-9]。本研究首次探討了應用GPR預測廣東地區血清轉氨酶正常的慢性HBV感染者肝纖維化分期的價值，同時比較了其與APRI和FIB-4的診斷效能，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2010年1月～2016年12月廣州市第八人民醫院診治的慢性HBV感染者791例，男性577例，女性214例；平均年齡32.5±8.7歲。本研究納入202例血清轉氨酶正常的慢性HBV感染者，血清ALT和AST正常、HBV DNA陽性。排除標準：酒精性和非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、HIV感染、甲、丁、丙、戊型肝炎。

1.2 肝活檢 使用16 G活組織穿刺針，在B超定位后穿刺，標本置于4%甲醛溶液中固定。參照我國2015年發布的慢性乙型肝炎防治指南的標準[10]對纖維化分期分為F0～F4，≥F2為明顯肝纖維化，≥F3為進展期肝纖維化，F4為早期肝硬化。

1.3 診斷模型計算公式 APRI=（AST/ULN）×100/PLT（×109/L）；FIB-4=（年齡×AST）÷（PLT×ALT 的平方根）；GPR=（GGT/ULN）×100/PLT（×109/L）；AST正常值上限（ULN）為 40 U/L，GGT 的ULN是60 U/L。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件包，對服從正態分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，對非正態分布的計量資料以M（IQR）表示，采用Mann-Whitney檢驗，采用受試者工作特征曲線下面積（the area under receiver opearating characteristic，AUC）預測肝纖維化分期，以約登指數（即靈敏度+特異度-1）最大所對應的值為截斷點，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 202例血清轉氨酶正常的慢性HBV感染者一般資料見表1。

表1 202例研究人群一般資料[n（%），（±s），M（IQR）]

表1 202例研究人群一般資料[n（%），（±s），M（IQR）]

男性 129（63.9）年齡（歲） 33.9±9.3 GGT（U/L） 20.0（13.8，29.0）PLT（×109/L） 189.0±51.5 GPR 0.2（0.1，0.3）ALT（U/L） 27.6±10.1 AST（U/L） 24.9±6.8 HBeAg 陽性 104（51.5）HBV DNA（lg copies/mL） 6.2±2.1肝纖維化分期F1 82（40.6）F2 60（29.7）F3 39（19.3）F4 21（10.4）

2.2 不同肝纖維化分期人群各指標比較 F2、F3和F4組PLT顯著低于F1組，而GPR和FIB-4顯著高于F1組（P＜0.05）；F3和F4組GGT和APRI顯著高于F1組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3 各指標預測肝纖維化的ROC曲線分析 GPR預測肝纖維化（≥F2）的AUC顯著高于GGT和APRI，而 FIB-4 顯著高于 GPR（P＜0.05，圖 1）；GPR預測肝纖維化（≥F3）的AUC顯著高于GGT、APRI和 FIB-4（P＜0.05，圖 2）；GPR 預測早期肝硬化（F4）的AUC顯著高于GGT和APRI（P＜0.05），而GPR與FIB-4預測的效能無顯著性差異（P＞0.05，圖3，表 3）。

圖1 各指標預測明顯肝纖維化的ROC曲線

圖2 各指標預測進展期肝纖維化的ROC曲線

圖3 各指標預測早期肝硬化的ROC曲線

表2 不同肝纖維化分期人群各指標[（±s），M（IQR）]比較

表2 不同肝纖維化分期人群各指標[（±s），M（IQR）]比較

與 F1組比，①P＜0.05

例數 GGT（U/L） PLT（×109/L） GPR APRI FIB-4 F1 82 15.0（12.8，26.0） 214.7±46.3 0.1（0.1，0.2） 0.5±0.2 0.6（0.5，0.8）F2 60 20.0（14.0，25.0） 186.3±47.3① 0.2（0.1，0.3）① 0.4±0.2 0.9（0.7，1.3）①F3 39 24.0（16.0，42.0）① 161.6±40.1 0.2（0.2，0.4） 0.6±0.2① 0.9（0.9，1.2）F4 21 30.0（24.0，65.5） 146.7±47.5 0.4（0.2，1.0） 0.6±0.2 1.6（0.9，1.8）

表3 各指標預測肝纖維化的效能（%）

3 討論

GPR是近2年最新構建用于預測肝纖維化的血清學診斷模型[10]。目前，國內外GPR預測CHB患者肝纖維化的研究較少，其診斷效能是否優于APRI和FIB-4尚有一些爭議。Lemoine et al[5]研究在西非，GPR明顯優于APRI和FIB4，但法國隊列研究則認為其與APRI或FIB4無顯著性差異。在上海[6]和南京[8]的研究表明，GPR預測肝纖維化分期的準確性與APRI和FIB-4相近，河北[7]研究結論則認為GPR優于APRI和FIB-4，吉林長春[9]一項研究認為GPR優于APRI，而與FIB-4預測價值相近。我省暫無相關的研究報道。本研究顯示，對于廣東地區轉氨酶正常的慢性HBV感染者，GPR可用于肝纖維化分期的診斷，GPR預測明顯肝纖維化（≥F2）、進展期肝纖維化（≥F3）和肝硬化（F4）的AUC分別是 0.739、0.790和 0.824，預測價值均優于 APRI，GPR預測嚴重性肝纖維化（≥F3）的診斷價值高于FIB4（0.790 對 0.748，P=0.014），而 FIB4 預測顯著性肝纖維化（≥F2）的診斷價值高于GPR（0.777對0.739，P=0.008），兩者預測肝硬化（F4）的診斷價值無顯著性差異（0.824 對 0.792，P=0.074），與上述研究有所不同。我們研究顯示GPR預測肝纖維化分期的特異度較高（78.2%～89.0%），靈敏度較差（52.5%～67.0%），預測明顯肝纖維化的陽性預測值接近90%，陰性預測值接近60%，而預測進展期肝纖維化和肝硬化的陰性預測值均大于80%，陽性預測值又較差（38.9%～56.3%）。我們下一步的研究將著手如何更好地改善模型診斷肝纖維化的效能。

上述研究均證實GPR可用于預測CHB患者肝纖維化及肝硬化，其他一些研究亦得到類似的結論[12]，但GPR診斷效能在不同國家和地區存在差異性，可能的解釋是：1，不同國家和地區HBV感染基因型存在差異，比如西方和歐洲國家HBV以基因型A型為主，我國以B型和C型為主[13-15]，而我國亦存在地區間基因型分布的差異，C型在東北地區占絕對優勢，但在東部地區，C基因型占優勢，其次是B基因型[16]；2，研究人群HBeAg陽性率、HBV DNA、轉氨酶水平的差異性等；3，各個纖維化分期構成比的差異，以及樣本量等均可能造成結果偏倚；4，肝組織活檢診斷標準的差異性等。

本研究存在一些局限性，1，這是一項單中心回顧性橫斷面研究，研究結果需要多中心前瞻性隊列研究證實；2，各個纖維化分期構成比存在差異，肝硬化患者例數較少；3，本研究對象是血清轉氨酶正常的慢性HBV感染者，未必能代表所有的CHB患者。

總之，我們的研究提示GPR可以作為一個預測HBV感染者肝纖維化的無創診斷模型，其診斷價值優于APRI，而與FIB-4比，各有優劣。無創診斷模型用于CHB肝纖維化的診斷具有良好的前景[17-19]，血清學無創診斷模型與Fibroscan聯合診斷肝纖維化可能能減少肝組織活檢[20]，這亦將是今后研究的方向，期待多中心大規模臨床研究驗證GPR預測肝纖維化的價值，為臨床醫務人員早期識別肝纖維化提供參考手段。