乙肝疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白接種阻斷血清HBsAg陽性母親HBV母嬰傳播效果分析*

徐國榮，柴麗莉

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的傳播途徑主要是血液、母嬰垂直傳播和性傳播等。在我國，大約45%HBV感染是經母嬰垂直傳播的。因此，如何阻斷母嬰垂直傳播非常重要[1]。當前，主要采用主動免疫、被動免疫和聯合免疫預防[2]。最常采用的接種方案是注射乙肝疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）[3]。針對血清HBsAg陽性母親所生的新生兒主要是采用接種乙肝疫苗預防，而目前注射HBIG仍不屬于強制性的措施[4]。本研究采用乙肝疫苗聯合HBIG注射，觀察了其阻斷血清HBsAg陽性母親HBV母嬰垂直傳播的效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年7月～2016年7月我院就診的血清HBsAg陽性母親所分娩的新生兒712例，男性418例，女性294例。納入標準：孕婦產前至少兩次檢查血清 HBsAg陽性，無肝炎癥狀，血清丙氨酸氨基轉移酶水平正常，均未進行過抗病毒治療，同時無妊娠高血壓、妊娠合并肺炎、妊娠合并心臟病。排除標準：存在肝衰竭、肝硬化、合并其他病毒感染的孕婦，排除殘疾新生兒。所有孕婦簽署知情同意書。采用回顧性調查方法，查閱醫院婦兒科門診或查閱疫苗接種登記簿，并調查兒童監護人，填寫個案調查表。

1.2 接種方法 按照實際接種情況，分成兩組，分別接受乙肝疫苗20 μg皮下注射，出生時、出生后1月和6月或者在接種乙肝疫苗（同前）的同時，給予HBIG（成都蓉生藥業有限責任公司）100 IU肌肉注射，均在出生時進行。

1.3 檢測方法 采集兒童靜脈血2～3 ml，采集母親靜脈血3 ml。將血清交由北京北方生物技術研究所采用固相放射免疫法檢測血清HBV標記物。結果判定：血清HBsAg和HBeAg均以P/N≥2為陽性，血清抗-HBs以≥10毫國際單位/毫升（m IU/m l）為陽性，血清抗-HBc和抗-HBe均以S/N≤0.5為陽性。

1.4 統計學方法 應用EPI Data 3.1軟件建立數據庫，錄入數據。應用SPSS 20.0統計軟件包進行數據分析。計數資料采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兒童血清HBV標志物檢測情況 各年齡組血清HBsAg陽性、抗-HBs陽性、抗-HBc陽性和全陰性發生率比較，無顯著性統計學差異（P＞0.05，表1）。

表1 712例兒童血清HBV標志物檢測結果[n（%）]

2.2 兩組兒童血清HBV標記物陽性率比較 聯合接種兒童血清抗-HBs陽性率顯著高于乙肝疫苗接種兒童，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組兒童血清HBV標記物陽性率[n（%）]比較

2.3 兩種接種方案阻斷血清HBsAg/HBeAg雙陽性或單純血清HBsAg陽性母親HBV母嬰傳播情況比較 無論是在血清HBsAg/HBeAg雙陽性或單純血清HBsAg陽性母親，聯合接種阻斷HBV母嬰垂直傳播的效果均優于乙肝疫苗接種（P＜0.05，表3）。

表3 兩組接種方案的阻斷效果（%）比較

3 討論

WHO倡導全球新生兒接受母乳喂養。由于擔心母乳喂養會傳播病毒感染性疾病，大多數HBV攜帶母親可能會選擇放棄母乳喂養。有人調查了47例血清HBsAg陽性母親，發現87.8%放棄了母乳喂養而改為人工喂養。一般認為，HBV不經消化道傳播，所以母乳喂養本身不會增加HBV感染的概率[5]。加拿大學者認為，在血清HBsAg陽性母親所分娩的新生兒，在出生時接受乙肝疫苗聯合HBIG免疫接種，是能夠進行母乳喂養的。美國兒科學會也支持這一做法。針對母乳喂養是否安全，是否會出現母嬰間HBV傳播的問題，還需要研究。目前，尚無足夠的證據說明血清HBsAg陽性母親不能夠進行母乳喂養，而醫學工作人員和孕產婦追求的共同目標是在進行母乳喂養過程中保證絕對的安全。

HBV感染系全球性健康問題，超過42%～52%患者是在分娩期間和哺乳期被感染的[6]。雖然采用聯合免疫方式能夠有效地阻斷HBV母嬰垂直傳播，但是依舊還有7%～15%嬰兒會被感染HBV，并有80%會在成年后慢性發作，發展成為慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌[7]。本文在712例兒童中，1～2歲、3～4 歲、5～6 歲、7～8 歲和 9～10 歲年齡組血清 HB-sAg陽性率分別為0.0%、0.4%、0.4%、1.5%和2.6%，各年齡組之間比較，無顯著性統計學差異（P＞0.05）。血清抗HBs陽性率分別為89.3%、87.6%、81.1%、83.7%和76.3%，說明接種效果尚好，也反映我國在過去幾十年里進行計劃免疫已經取得了很大的成效，提示在HBV感染的母親，無論HBeAg陰性還是陽性，在接受正規的免疫接種后，母乳喂養可能不增加新生兒HBV感染率，因而應提倡行母乳喂養。本研究上述各組血清抗HBc陽性率分別10.7%、12.0%、18.1%、14.8%和18.4%，稍高于血清HBsAg陽性率，提示在接種失敗的人群，還是有一些HBV感染的證據[8]。在母乳喂養期，如果乳頭有皸裂，或者新生兒有消化道或者口腔病變，如水腫、滲出或者粘膜損傷時，非常容易發生感染。研究發現在血清HBsAg和HBeAg陽性母親，100%初乳HBV DNA陽性，所以不適合哺乳[9]，而在血清抗-HBc和抗-HBe陽性母親初乳中不存在HBV DNA，可以母乳喂養。也有人觀察了血清HBsAg和HBeAg均陽性母親乳汁HBV DNA陽性率為82.6%，其中2例乳汁未檢測出HBV DNA者行母乳喂養，6月后檢測嬰兒血清HBV標記物陰性[10]。在83例單純血清HBsAg陽性母親行母乳喂養，結果隨訪發現2例嬰兒血清HBV DNA陽性[11]。應該重視母乳HBV DNA檢測，同時血清HBeAg陽性者不宜哺乳，而血清HBeAg陰性和母乳HBV DNA陰性者，可以哺乳[12-14]。

據估計，在慢性HBV感染者中，10%～45%是因為母親患有乙型肝炎或者是慢性HBV攜帶者，可能在妊娠期或哺乳期將HBV傳染給嬰兒。所以，要想阻止這種慢性感染鏈條，第一步措施就是應阻斷HBV的母嬰垂直傳播。目前，阻斷HBV傳播的手段有四種：①應用HBIG阻斷；②注射乙肝疫苗進行阻斷；③使用核苷（酸）類藥物；④使用左旋咪唑等非特異性免疫調節劑進行阻斷[9]，但這種方法因效果不肯定，已逐漸被棄用。注射HBIG的原理是假定孕婦體內持續釋放HBV，但是在病毒還沒有感染嬰兒之前讓嬰兒獲得對抗感染的能力。給所有新生兒進行HBIG預防注射是一種有效控制HBV傳播的被動措施。研究發現，在血清HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦，對其所分娩的新生兒接種乙肝疫苗，能夠讓后者獲得65%～75%保護率[15-18]。現在，臨床上更多的是采用聯合使用乙肝疫苗和HBIG注射進行阻斷。有報道稱，聯合免疫措施能夠有效地預防和阻斷 HBV 母嬰傳播[19，20]。

通常，在高危人群，給新生兒進行主動和被動聯合免疫方式，即同時使用乙肝疫苗和HBIG。在此之前，關于使用乙肝疫苗和HBIG聯合免疫以阻斷HBV在母嬰間傳播的研究比較多。在大多數情況下，認為聯合免疫要比單獨使用乙肝疫苗效果要好得多，但是可能對照的人群人數較少，還不足以得到最終的結論。有學者在對803名血清HBsAg陽性的母親所分娩的1～12歲兒童采用的免疫方法和應用劑量進行回歸分析后，發現在聯合使用10 μg×3乙肝疫苗和HBIG與單獨使用10 μg×3乙肝疫苗進行免疫的阻斷效果并無太大的差別，兩者阻斷概率均高達90%，而在使用5 μg×3乙肝疫苗接種的人群，發現聯合HBIG的阻斷率顯著高于單獨使用乙肝疫苗，因為單獨使用5 μg×3乙肝疫苗的阻斷率只有81.6%，而聯合使用的阻斷率為88.4%[12]。本研究結果顯示，聯合接種與乙肝疫苗接種人群血清抗-HBs陽性率分別為84.3%和64.3%，血清HBsAg陽性率分別3.1%和15.2%，兩組差異顯著（P＜0.05），與有關研究結果一致[13，14]。

為了提高免疫效果，各國學者都在進行不斷的探索，比如有人采取接種60 μg乙肝疫苗或者不同劑型疫苗GeneVac-B、Engerix B和Shanvac B或乙肝疫苗與人類乳頭狀瘤病毒16/18 AS04共價結合疫苗或S1/Pre-S2/S疫苗，在血清HBsAg陽性高危母親所分娩的新生兒的接種效果，發現比傳統的20μg接種效果更好更快[21-24]。國內學者還分析了影響乙肝疫苗接種應答的因素，發現年齡大的人、男性、體質指數（BMI）≥25、吸煙和合并疾病的人群，可能影響接種效果，因而需要給予特別的關注[25]。