替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者療效及安全性分析*

王耀峰

目前，作為一線抗病毒藥物的替諾福韋（TDF）和恩替卡韋（ETV），一直是WHO、美國肝病協會（American Association for the Study of Liver Disease，AASLD）和我國防治指南認可和推薦的藥物[1-5]。本研究應用TDF和ETV治療慢性乙型肝炎（CHB）患者，觀察了臨床療效和安全性，以為臨床治療CHB患者提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2016年12月我中心診治的CHB患者60例，40例，女20例；年齡30～55歲，平均年齡為（35.0±7.41）歲。體質指數為（18.7±2.5）kg/m2。符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）的診斷標準，納入患者均為未接受過核苷（酸）類或α-干擾素抗病毒治療者，血清HBeAg陽性，HBV DNA＞1×105copies/mL，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平升高超過正常值上限2倍。排除標準：①合并HCV和HIV感染者；②患有酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷患者；③妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分成兩組，兩組在年齡、性別、體質指數和肝功能損害程度等一般資料方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過本院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 30例患者接受替諾福韋酯片【韋瑞德，葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字H20153090】300 mg口服，1次 /d；給予另 30例患者恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20080798）0.5 mg口服，1次/d。兩組均觀察96 w。

1.3 檢測方法 使用羅氏P800全自動生化分析儀檢測肝腎功能指標；采用CHEMCLIN1500化學發光法檢測HBV血清標志物（北京科美生物技術公司）；采用CFX Connet實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（美國伯樂公司儀器和湖南圣湘生物技術公司試劑）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0軟件處理數據，計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料的比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清HBV DNA和ALT水平比較 觀察96 w，兩組血清HBV DNA水平均迅速降低，血清ALT水平恢復正常，但在早期，TDF治療組療效優于 ETV 組（P＜0.05，表 1、表 2）。

2.2 兩組病毒學應答率比較 在前12 w，TDF組病毒學應答率顯著高于ETV組，差異具有統計學意義（P＜0.05）；隨著連續服藥抗病毒治療，兩組病毒學應答率無顯著性差異（P＞0.05，表 3）。

2.3 兩組血清ALT復常率比較 各觀察時段，兩組血清ALT復常率無顯著性相差（P＞0.05，表4）。

2.4 兩組血清HBeAg轉陰率比較 在觀察期內，兩組血清HBeAg陰轉者都很少（表5）。

表1 兩組血清 HBV DNA 水平（lg IU/m L，±s）比較

表1 兩組血清 HBV DNA 水平（lg IU/m L，±s）比較

與ETV組比，①P＜0.05

例數 治療前 12 w 24 w 48 w 72 w 96 w TDF 30 7.5±0.9 1.7±1.4① 1.1±1.0① 1.0±0.8 0.7±0.6 0.6±0.5 ETV 30 6.8±1.5 2.1±1.1 1.8±1.1 1.0±0.7 0.8±0.8 0.9±0.8

表2 兩組血清 ALT水平（U/L，±s）比較

表2 兩組血清 ALT水平（U/L，±s）比較

與ETV組比，①P＜0.05

例數 治療前 12 w 24 w 48 w 72 w 96 w TDF 30 205.8±23.8 80.7±8.6① 49.7±12.5① 46.2±6.7 42.5±6.5 41.8±2.4 ETV 30 199.0±25.9 99.8±11.0 59.3±9.4 53.9±8.8 44.62±7.4 42.7±4.5

2.5 兩組治療完成和不良反應發生情況比較 在治療過程中，兩組均無中斷治療的患者；TDF治療組出現四肢無力2例，頭暈1例，ETV治療組出現皮疹3例，肝區不適2例。

表3 兩組病毒學應答率（%）比較

表4 兩組血清ALT復常率（%）比較

表5 兩組血清HBeAg轉陰率（%）比較

3 討論

HBV感染者在任何時期其血液都具有傳染性，而傳播HBV的主要途徑是經血傳播。除此之外，也可以是母嬰傳播[6，7]，攜帶HBV的母親在分娩前后通過血液或密切接觸傳染給嬰兒，而一旦健康的胎兒和新生兒感染了乙型肝炎病毒，有90%以上的概率將成為慢性病毒攜帶者；密切接觸也是最常見的傳播HBV感染的常見方式，比如性接觸傳播[9]。還有一種傳播途徑就是醫源性傳播，如使用了受污染或者不嚴格消毒的采皿器、針頭和針管等，但這種情況已非常少見。

在免疫功能低下的患者，如白血病、腫瘤，艾滋病、血液透析或腎移植受者，感染HBV后容易發展為慢性乙型肝炎。在有慢性肝病、瘧疾、結核病、血吸蟲病史的患者，感染HBV后不僅易發展為CHB，而且預后更差。

薈萃分析表明，應用普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，血清HBeAg轉換率、HBsAg清除率、肝硬化發生率和HCC發生率均優于未經干擾素治療者。國際多中心隨機臨床對照試驗顯示，血清HBeAg陽性的CHB患者在接受聚乙二醇化干擾素α-2a治療48周，停藥隨訪24周時，血清HBeAg轉換率為32%[10，11]。國外研究顯示，對于 HBeAg陽性的 CHB 患者，應用聚乙二醇化干擾素α-2b也可取得類似的病毒學應答率，有一些患者能獲得血清HBeAg轉換和HBsAg消失[12，13]。但應用核苷類藥物，往往只能獲得病毒學應答，而少有血清學應答者[14]。

拉米夫定和阿德福韋酯是早期被應用于治療CHB患者的口服抗病毒藥物[15，16]。研究發現，長期應用會導致耐藥的發生。隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于HBeAg陽性的CHB患者，恩替卡韋治療48周時血清HBV DNA下降者為67%，血清ALT復常者為68%，有肝組織學改善者為72%，均優于接受拉米夫定治療者，但血清HBeAg轉換率也只有21%[17]。長期隨訪研究表明，對于獲得病毒學應答的CHB患者，繼續治療可保持較高的血清的持HBV DNA抑制效果。一項研究顯示應用恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%～3.3%。全球多中心臨床試驗表明，對于血清HBeAg陽性患者，應用TDF治療52周時，血清HBV DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%，血清ALT復常率為77.2%、耐藥發生率為5.0%、肝組織學應答率為64.7%，均優于拉米夫定治療組[18]。

近幾年來，國內外應用抗病毒藥物的臨床試驗研究比較多[19，20]，顯示經過核苷（酸）類似物的治療，CHB患者病情得到有效的控制，能夠最大程度地抑制HBV DNA復制，改善肝功能，抑制肝纖維化，控制肝硬化病情，治療效果顯著，無明顯的不良反應，安全性高。

TDF是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，適用于治療CHB患者，能夠有效對抗多種病毒。與食物同時服用，其生物利用度高達40%。TDF能夠通過其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽與天然脫氧核糖底物相競爭，抑制HBV逆轉錄酶活性，從而達到終止病毒DNA復制，減輕肝損害，降低各指標的目的。ETV也是一種核苷酸類似物，能夠對HBV DNA多聚酶有抑制作用，經過磷酸化進一步轉變成具有活性的三磷酸鹽，胞內半衰期為15 h。同樣，通過與天然脫氧核糖底物競爭，其三磷酸鹽能抑制病毒逆轉錄酶的合成和復制。TDF適用于病毒DNA復制活躍、血清ALT水平持續升高、肝組織學顯示活動性病變的CHB患者的治療。

本研究顯示，在治療觀察的96周里，兩組患者血清HBV DNA和ALT水平均顯著下降，但在治療的早期，TDF組下降幅度要明顯大于ETV組，顯示出其能更快速地發揮作用。兩組HBV DNA轉陰率也不斷升高，但兩組血清HBeAg轉陰病例均很少。觀察表明，兩組不良反應發生率均很低，且一些患者在應用藥物過程中的不適，很難確定與服藥有關。

綜上所述，應用TDF或ETV兩種藥物對初治的CHB患者均能獲得有效快速的抑制HBV DNA復制，恢復血清ALT水平，取得良好的病毒學應答和生化學應答的治療目的，不良事件發生率很低。相比之下，TDF具有較強的抗病毒和早期快速發揮效力的能力，抗病毒效果和安全性或許更優，但長期應用的效果如何，以及應用核苷（酸）類抗病毒治療很難獲得血清學應答的問題，仍需要進一步研究解決。