替比夫定及恩替卡韋對乙肝患者腎功能的影響及臨床意義

王愛國，王運才，吳成勇

0 引言

乙型肝炎是全球性感染疾病，目前亞洲為乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)。有報道，雖然乙肝疫苗的普及在預(yù)防乙肝上發(fā)揮重大作用，但我國每年仍有約100 000人死于乙肝[1]。抗病毒治療可有效抑制乙肝病毒復(fù)制，是目前乙肝治療的主要方案，其在延緩肝細胞炎癥及肝纖維化、減少肝功能失代償?shù)确矫姘l(fā)揮顯著作用。目前，替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯均為臨床常用的抗病毒藥物[2]，長期抗病毒治療是乙型肝炎最合適的方法，但其導(dǎo)致的腎功能損害不容忽視[3]。國外研究證實，阿德福韋酯長期應(yīng)用可導(dǎo)致腎功能損害[3]，但目前尚缺少關(guān)于替比夫定、恩替卡韋治療乙型肝炎腎功能損害的研究。本研究以76例乙型肝炎患者為例，觀察替比夫定、恩替卡韋治療乙肝患者的療效及其對腎功能的影響，以期為慢性乙肝患者治療藥物的選擇提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年1月至2015年5月收治的76例乙型肝炎患者，按隨機數(shù)表法分為A組、B組，各38例。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》[4]中的診斷標準；②HBeAg陽性者HBV DNA≥105copies/ml，HBeAg陰性者HBV DNA≥104copies/ml；③ALT持續(xù)升高≥2 ULN，ALT為(1～2)×ULN；④肝臟炎癥或纖維化≥2級；⑤患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他類型病毒性肝炎者；②伴HIV感染、糖尿病、難治性腹水者；③年齡>55歲者；④合并自身免疫性肝炎或因放化療致免疫功能低下者；⑤大量酗酒者(女性>20 g/d，男性>30 g/d)；⑥基礎(chǔ)腎功能較差[eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)]者；⑦妊娠與哺乳期女性；⑧中途停藥或未按醫(yī)囑用藥者。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法 兩組患者均采取單藥治療，A組應(yīng)用替比夫定(北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：600 mg*7片)，600 mg/d；B組應(yīng)用恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg*7片)，0.5 mg/d。兩組均連續(xù)用藥2年。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評估 比較兩組治療1年、2年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率。采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA，HBV DNA轉(zhuǎn)陰：HBV DNA≤103copies/ml；ALT復(fù)常：血清ALT水平<40 U/L；HBeAg檢測采用電化學發(fā)光法。

1.3.2 腎功能檢測 分別于治療前及治療6個月、1年、2年后對兩組患者進行1次腎功能檢查。①血肌酐(Scr)應(yīng)用羅氏COBAS C501全自動生化分析儀檢測，血清肌酐正常參考范圍：男0.90～1.50 mg/dl、女0.80～1.200 mg/dl。②腎小球濾過率(eGFR)計算公式：eGFR=186×血清肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742×1.227，單位為ml/(min·1.73 m2)，其中年齡單位為歲，血清肌酐單位為mg/dl(將μmol/L轉(zhuǎn)化為mg/dl，1 mg/dl=1 μmol/L×0.011 31)。參照美國腎臟基金會制定的腎功能不全標準：eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組治療1年、2年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組臨床療效比較(例，%)

注：*連續(xù)校正卡方

2.2 腎功能檢測結(jié)果

2.2.1 治療前后血清Scr水平比較 A組治療前后血清Scr水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，B組治療前后血清Scr水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組治療2年的血清Scr水平高于B組(P<0.05)。見表3。

2.2.2 治療前后eGFR比較 治療6個月、1年、2年后，兩組患者eGFR均升高(P<0.05)；A組治療后1年、2年eGFR高于B組(P<0.05)。見表4。

3 討論

抗病毒藥物均經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后由腎臟排泄，長期服用可能引起腎損傷風險，如形成腎毒性等[5]。本研究納入76例乙型肝炎患者，分別應(yīng)用替比夫定與恩替卡韋單藥治療，以對比兩藥對乙型肝炎患者的腎功能損害，結(jié)果顯示，兩種藥物治療1年、2年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均較為接近，提示二者的臨床療效相當。

恩替卡韋為一線抗病毒藥物，具有較強的抗HBV作用，是治療乙型肝炎的理想藥物[6-9]。替比夫定為胸腺嘧啶脫氧核苷類多聚酶藥物，可對HBV DNA聚合酶進行特異性抑制[10-11]，抗病毒作用強。徐鶴翔等[12]研究結(jié)果顯示，替比夫定治療乙型肝炎的24周HBeAg轉(zhuǎn)陰率為46.70%，高于恩替卡韋的20.00%，與本研究結(jié)論不一致，可能與本研究中HBeAg陽性患者例數(shù)較少有關(guān)。兩組用藥后1年的血清Scr較治療前均未見明顯差異，至治療2年時，檢測結(jié)果則顯示，B組血清Scr降低，而A組治療前后差異無統(tǒng)計學意義，且A組治療2年的血清Scr高于對照組，結(jié)果表明，隨著治療時間的延長，B組于治療2年后開始顯現(xiàn)出一定程度的腎損害，而A組用藥2年腎功能損害不明顯，提示替比夫定的腎保護作用更為理想。

eGFR無法被直接檢測，是結(jié)合患者的年齡、血肌酐等數(shù)據(jù)計算得到的數(shù)值，是腎功能的良好評價指標[13]。本研究中，從治療6個月開始，兩組eGFR均出現(xiàn)明顯升高，且隨著治療時間的延長，兩組eGFR均進一步持續(xù)升高。治療后6個月、1年、2年，A組的eGFR均高于B組。結(jié)果表明，在相當?shù)目共《拘Ч拢姹确蚨▽颊吣I功能的保護及改善作用更顯著。有報道，乙型肝炎患者可能因病毒直接攻擊腎臟細胞、乙肝病毒誘導(dǎo)細胞因子或介質(zhì)對腎組織造成間接破壞等原因而出現(xiàn)腎功能受損[14]。由于替比夫定在改善腎功能方面具有優(yōu)勢，所以，其對合并腎功能不全或伴有腎臟高風險的乙型肝炎患者的應(yīng)用價值更高。有研究顯示，恩替卡韋的5年耐藥率低于1.2%，具有多重耐藥屏障[15]。本研究表明，替比夫定對乙型肝炎患者的腎保護作用更佳，但也有報道，其最大的缺點在于耐藥率高，長期用藥后存在病毒耐藥的風險[16]。本研究中，在2年用藥期間，兩組均未見病毒耐藥情況，但仍需引起重視。乙肝病毒抗原可在腎臟內(nèi)聚集，形成免疫復(fù)合物，進而對其濾過功能造成影響[17]。臨床所用的抗病毒藥物可抑制乙肝病毒復(fù)制，但無法清除表面抗原，因此，替比夫定對腎功能的改善作用并非通過清除或減少免疫復(fù)合物來實現(xiàn)的。目前有研究發(fā)現(xiàn)，服用替比夫定者外周血中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平與用藥前相比大幅降低，該現(xiàn)象在服用恩替卡韋的患者中也同樣存在，預(yù)示替比夫定與恩替卡韋可能通過降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的水平來實現(xiàn)腎小球濾過率的提高[18-19]，但詳細機制有待進一步探析。

表3 兩組治療前后血清SCr水平比較(mg/dl)

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后eGFR比較[ml/(min·1.73 m2)]

注：與治療前比較，*P<0.05

綜上所述，替比夫定與恩替卡韋治療乙型肝炎均有良好效果，其中前者對患者腎功能的保護及改善作用更明顯，更適用于合并腎功能不全或伴有腎臟高風險的乙型肝炎患者。