低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林和保胎靈膠囊聯合應用于不明原因復發性流產的臨床研究

張 蓉，周磊清，劉冬萍，劉 仙，宣毅飛

0 引言

復發性自然流產(RSA)是指孕婦妊娠后發生2次及以上的自然流產，是臨床婦產科常見的疾病類型。其相關病因較為復雜，包括內分泌紊亂、免疫功能及染色體異常、生殖系統感染及生殖道解剖結構異常、環境等因素[1-2]。但臨床上仍有超過50%的RSA存在病因不明的情況[3]。相關研究顯示，纖溶系統與凝血功能紊亂或異常會導致大量血栓形成，繼而出現胎盤血氧供應不足、孕婦孕激素水平下降而導致流產，是導致RSA的主因[4]。臨床研究表明，低分子肝素作為抗凝藥物，在臨床治療羊水過少、抗磷脂體陽性復發性流產中有顯著療效[5]。因此，本研究主要探討低分子肝素、小劑量阿司匹林及保胎靈膠囊聯合應用于不明原因RSA的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院婦產科2016年10月至2017年10月收治的86例不明原因RSA患者為研究對象。病例納入標準：年齡22～35歲；經臨床診斷及檢查符合《婦產科學》中復發性流產診斷標準[6]，患者連續發生2次及以上的流產，孕酮及甲狀腺功能正常，無全身性感染疾病，無自身免疫性疾病，無血栓史，夫婦染色體檢查正常。排除標準：子宮內膜息肉、肌瘤及畸形者；空腹血糖、胰島素異常，男方血常規、肝功及精液檢查異常者。86例患者符合以上納入、排除標準，采用隨機數字分組法分為2組。對照組43例，年齡22～35歲，平均年齡(27.45±3.57)歲；自然流產次數2～7次，平均流產次數(3.66±1.74)次；流產孕周7～14周，平均流產孕周(12.47±1.36)周。觀察組43例，年齡22～34歲，平均年齡(27.67±3.63)歲；自然流產次數2～6次，平均流產次數(3.48±1.66)次；流產孕周8～14周，平均流產孕周(13.12±1.48)周。兩組患者年齡、流產次數及孕周等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者經臨床確診妊娠后輔以黃體酮、葉酸及維生素E等常規治療。觀察組給予低分子肝素皮下注射+口服小劑量阿司匹林及保胎靈膠囊治療。低分子肝素鈣注射液(立邁青，兆科藥業合肥有限公司，批準文號：H10980166，規格：5 000抗Ⅹa因子國際單位)，皮下注射，5 000 IU/次，1次/d；阿司匹林腸溶片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022423，規格：25 mg/片)，25 mg/次，1次/d；保胎靈膠囊(江西銀濤藥業有限公司，國藥準字Z20080613，規格：0.5 g/粒)，0.5 g/次，3次/d。對照組給予口服小劑量阿司匹林+保胎靈膠囊治療，阿司匹林及保胎靈膠囊的用法、用量同觀察組。低分子肝素鈣用藥至妊娠12周后停止，兩組患者均持續用藥至整個妊娠過程，治療期間每周常規驗血1次，每間隔3 d檢測凝血功能1次，根據患者凝血功能情況調整肝素用量，常規監測血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)及超聲檢查，以便了解胎兒發育情況。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者妊娠結局，包括分娩孕周、流產率、足月產率及活產率。②比較兩組患者治療前后激素水平、凝血指標情況；分別于治療前、后取患者清晨空腹外周靜脈血3～5 ml，2 500 r/min離心10 min，取上清液，待用。采用化學發光法檢測血清雌二醇(E2)、β-HCG、血小板數量(PLT)、活化部分凝血酶時間(APTT)及D-二聚體(D-D)水平，所用儀器為貝克曼庫爾特 AU5800 SERIES全自動生化分析儀，本次檢測所用試劑均來自霍夫曼·羅氏公司。③比較兩組患者治療前后免疫功能情況：分別于治療前、后取外周血，采用ThermoFisher Attune NxT流式細胞儀檢測患者血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。④比較兩組患者用藥期間不良反應及妊娠并發癥情況。

2 結果

2.1 兩組患者妊娠結局比較 兩組患者流產率及足月產率比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者平均分娩孕周較對照組延長(P<0.05)，活產率高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能情況 兩組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，CD4+、CD4+/CD8+降低，CD8+升高(P<0.05)，觀察組CD4+、CD4+/CD8+低于對照組，CD8+高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者妊娠結局情況比較(例，%)

表2 兩組患者治療前后免疫功能情況比較

注：與治療前比較，**P<0.01；△治療后兩組比較

2.3 兩組患者治療前后激素水平、凝血指標情況 兩組患者治療前E2、β-HCG、PLT、APTT及D-D水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后E2、β-HCG水平升高(P<0.05)，D-D水平降低(P<0.05)，PLT、APTT水平治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組E2、β-HCG水平高于對照組，D-D水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者用藥期間不良反應及妊娠并發癥情況 兩組患者用藥治療期間不良反應及妊娠并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4、表5。

3 討論

RSA是臨床常見的婦產科疾病，目前，對于原因不明的RSA，臨床上并無特效的治療藥物及方法，均為經驗性給藥治療。研究表明，孕激素水平的高低與自然流產有著密切的關系，是誘發RSA的重要因素之一[7]。在妊娠的7、8周左右，孕婦體內孕激素逐漸由卵巢黃體分泌轉變為胎盤滋養層細胞分泌，而血清E2及β-HCG是反映胚胎生長發育情況的重要指標。E2可促進子宮內膜孕激素受體的增長，孕婦體內受精卵著床后，滋養層細胞通過分泌β-HCG與體內黃體細胞膜受體結合，進一步促進孕激素的分泌，因此，E2、β-HCG水平的高低能夠有效反映孕婦體內胚胎生長發育的狀態，高水平的E2、β-HCG對于維持正常妊娠具有非常重要的作用。有研究顯示，RSA患者體內血流處于高凝狀態，而血流速度的減慢以及血流量的減少使得子宮及胎盤動脈出現纖維蛋白沉積、微血栓及局部梗死，造成胎盤血液灌注量減低，胎盤組織缺氧缺血，進而引發流產[8-9]。免疫耐受異常也是造成RSA的重要因素[10]。在妊娠過程中，高水平CD4+淋巴細胞及體液免疫能力能夠加強母體對胚胎的排斥，引起流產。因此，維持高孕激素水平、抗栓及免疫調節對維持正常妊娠具有重要的意義。

阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，是重要的環氧化酶抑制劑，小劑量的阿司匹林即可抑制環氧化酶的活性以及血栓素A2的生成，起到抑制PLT聚集和活化的作用[11-14]。因此，孕婦應用小劑量阿司匹林后，可有效抑制血栓形成，增強胎盤及胎兒的供血供養。但長時間、常規劑量的使用可對孕婦前列腺素的合成造成不利影響，進而造成孕婦產程延長、羊水減少、產后出血及胎兒動脈導管狹窄等發生風險[15]，因此，臨床選擇應慎重。低分子肝素是由普通肝素解聚制備衍生而來的一類分子量較低的肝素，其除了具有促進抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)抗凝作用外，還具有抑制Ⅹa、Ⅱa等因子的作用，其抗凝活性約為普通肝素的2～4倍[16-17]。此外，低分子肝素還能降低血液黏稠度，增加胎盤血供；還參與胚泡對子宮內膜上皮的黏附與侵入，促進滋養細胞增殖和胎盤的形成；抑制纖維蛋白的轉換，降低白細胞介素-17、CD4+T淋巴細胞的釋放，進而減輕妊娠免疫抑制的作用，減少流產的發生[18-19]。因其不通過胎盤，不會威脅胎兒安全，因此，已被廣泛應用于產科的臨床治療中。本研究結果顯示，觀察組患者治療后E2、β-HCG、CD8+水平高于對照組，D-D、CD4+、CD4+/CD8+水平低于對照組，分娩孕周較對照組延長，且活產率高于對照組。結果表明，低分子肝素在改善妊娠婦女體內孕激素水平、凝血功能、免疫耐受調節方面均優于阿司匹林，可顯著改善孕婦的妊娠結局。

表3 兩組患者治療前后激素水平、凝血指標情況比較

注：與治療前比較，**P<0.01；△治療后兩組比較

表4 兩組患者用藥期間不良反應比較(例，%)

注：兩組比較，χ2=1.556,P=0.459

表5 兩組患者妊娠并發癥情況(例，%)

注：兩組比較，χ2=1.333，P=0.513

綜上所述，低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林和保胎靈膠囊聯合應用可有效改善不明原因RSA患者的體內孕激素水平、凝血及免疫功能，改善妊娠結局，其臨床療效顯著，因此，其在不明原因RSA的治療中具有重要的臨床應用價值。