維生素B6用于預防卡培他濱所致手足綜合征的Meta分析與GRADE評價

趙德華，楚明明，陳 靜，賈 霖，韓建軍，何 霞，龍小慶，王繼生*

0 引言

卡培他濱(Capecitabine，Cape)為氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，體外無活性，口服吸收后在肝臟代謝為5′-脫氧-5-氟胞苷(5′-DFCR)，然后在腫瘤組織和肝臟中轉化為5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(5′-DFUR)，最后在腫瘤組織中經胸腺嘧啶磷化酶催化，轉化為5-FU[1-2]。由于Cape本身及其中間代謝產物(5′-DFCR和5′-DFUR)均無活性，需要轉化為5-FU才能發揮抗腫瘤作用，加上5-FU在腫瘤組織中的濃度顯著高于血液和其他組織，故Cape具有較低的毒副反應[3]。

在Cape所有的毒副反應中，HFS的發生率最高(約60%)，主要表現為皮膚感覺異常(麻木感、麻刺感、燒灼感、疼痛)、紅腫、水泡、過度角化、皸裂、脫皮脫屑等[4]。嚴重的HFS可導致患者減量或停藥，降低患者依從性，從而影響藥物療效，因此，如何降低Cape所致的HFS已成為臨床迫切需要解決的問題[5]。有報道，VitB6可以用于預防和治療Cape所致的HFS，但其有效性存在爭議，部分研究結果表明，VitB6可以降低Cape所致的HFS[6]，而另一部分研究則得出了不同的結果[7-12]，因此，本研究對被納入的隨機對照研究進行Meta分析和GRADE評價，以期為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“維生素B6”、“卡培他濱”、“手足綜合征”、“隨機對照研究”為關鍵詞對PubMed、EMbase、Cochrane Library、知網、萬方、維普等數據庫進行檢索。對文獻引用的相關文獻進行二次檢索以擴大檢索范圍，檢索年限至2017年7月，檢索文獻語種限定為英文和中文。

1.2 文獻納入標準 文獻的納入標準包括：使用Cape的患者；預防性使用VitB6；將VitB6與空白組進行對比；研究結果完整；臨床研究；公開發表的隨機對照研究。

1.3 數據提取 兩位研究者獨立提取符合條件的數據，包括：第一作者，發表時間，干預組，對照組，樣本量，年齡，男性比例，總HFS事件，2/3級HFS事件。若文獻提供的信息不全，研究者將通過與作者聯系來獲得相關信息，然后再決定是否納入該文獻。當兩位研究者出現意見分歧，由第3位研究者協助解決分歧。采用美國國家癌癥研究所常見毒性標準(National cancer institute common toxicity criteria，NCI-CTC)對HFS嚴重程度進行分級。見表1。

表1 HFS分級

1.4 文獻質量評價 采用偏倚風險評估工具(Cochrane Handbook V5.0.2)對納入的研究進行質量評價[13]，評價指標包括：隨機序列產生，分配隱藏，盲法，數據完整性，選擇性報告研究結果以及其他偏倚來源。如果所有指標均評定為低偏倚風險，則該研究偏倚風險低；如果1個或多個指標評定為不清楚，則該研究偏倚風險不確定；如果1個或多個指標評定為高偏倚風險，則該研究偏倚風險高。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件對數據進行統計學分析。采用比值比(Odds ratio，OR)統計HFS的發生率，選擇95%作為置信區間(CI)。若OR>1，表明VitB6組的HFS發生率高于空白對照組；反之，若OR<1，則表明VitB6組的HFS發生率低于空白對照組。采用χ2檢驗來檢驗各研究間的異質性，顯著水平為α=0.05，若P≥0.05，I2≤50%，表明各研究間的異質性差異無統計學意義，可采用固定效應模型；若P<0.05，I2>50%，則表明各研究之間的異質性差異有統計學意義，可采用隨機效應模型。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

1.6 GRADE證據質量評價 采用國際上通用與推薦的GRADE證據質量分級系統對結局指標的證據質量進行評價。在GRADE質量評價系統中，RCT試驗為最高等級證據，此外，有5個降級條件和3個升級條件來全面評估證據質量等級的高低。降級條件包括：研究的局限性、發表偏倚、研究的不一致性、研究結果的間接性、研究的不精確性；升級條件包括：大效應量、所有混雜因素影響及量效關系。

2 結果

2.1 納入文獻 檢索相關文獻共1 128篇，對文獻進行篩選，剔除重復文獻、非隨機對照研究、結果不完整以及Meta分析[12-15]，最終有5篇文獻被納入系統評價。見圖1。納入文獻的基本信息見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量 被納入的5項研究均為隨機對照研究，其中有4項為雙盲研究，但均未描述具體的隨機分配方法(表3)。以臨床療效繪制漏斗圖，由漏斗圖可知，圖形基本對稱，提示無明顯的發表偏倚。見圖2。

2.3 HFS事件 各研究不存在異質性(P=0.90，I2=0)，故采用固定效應模型對各研究的HFS事件進行分析，結果表明，兩組HFS事件的發生率差異無統計學意義(OR=0.85,95%CI:0.63～1.16,P=0.31)，見圖3。

表2 納入文獻基本信息

表3 納入文獻的方法學質量評價

圖3 森林圖-HFS事件

2.4 2/3級HFS事件 各研究不存在異質性(P=0.65，I2=0%)，故采用固定效應模型對各研究的2/3級HFS事件進行分析，結果表明,兩組出現2/3級HFS事件的概率差異無統計學意義(OR=0.87,95%CI:0.63～1.18,P=0.37)，見圖4。

2.5 GRADE證據質量評價 采用GRADE profiler 3.6軟件對各結局指標進行證據分級(圖5)。由結果可知，VitB6組和空白對照組的結局指標證據分級：總HFS事件和2/3級HFS事件分別為中級和高級，提示該Meta分析結果的可信度較高，可以在臨床進行推廣。

3 討論

HFS多出現于手掌和足底，誘發HFS的藥物主要包括Cape、5-FU、酪氨酸激酶抑制劑、阿糖胞苷、依托泊苷、多柔比星脂質體等，其中發生率最高的藥物為Cape和多柔比星脂質體，其次為5-FU[16]。Cape與多柔比星脂質體發生HFS的概率分別為43%～71%和50%。而5-FU發生HFS的概率與給藥方式相關，靜脈滴定與持續輸注的HFS發生率分別為13%和34%[17]。目前，HFS發生的機制還不明確，可能的機制主要包括環氧合酶介導的炎癥反應，Cape及其代謝產物的累積，以及代謝酶和轉運蛋白的過表達[16]。

目前臨床多使用尿素軟膏、糖皮質激素、煙堿、維生素E、VitB6、水飛薊素、中藥及環氧合酶-2抑制劑來預防或治療Cape所致的HFS[18-20]，其中以VitB6的使用最為廣泛，但其有效性存在爭議。多項隨機對照研究結果表明，VitB6對Cape所致的HFS無預防作用。此外，von Gruenigen等[21]的研究結果也表明，VitB6對多柔比星脂質體所致的HFS也無預防作用。

VitB6用于預防Cape所致HFS的常規劑量為150～200 mg/d，而根據相關臨床研究結果可知，該劑量下的VitB6對于Cape所致的HFS無預防作用。但若增加VitB6的用量，其預防作用是否可以得到改善，關于這一假想，Chalermchai等[22]進行了一項隨機對照研究來對比VitB6200、400 mg用于預防Cape所致的HFS的有效性，結果表明，高劑量組HFS的發生率顯著低于低劑量組(39% vs.71%，P=0.031)，此外，高劑量組未發生3級HFS事件，而低劑量組3級HFS事件的發生率為10.7%。但與低劑量組相比，高劑量組的腫瘤治療效果更差，疾病控制時間更短。由于該研究的樣本較少(56例)，具有一定的局限性，故需要更大樣本的隨機多中心臨床研究來證實。

圖4 森林圖-2/3級HFS事件

圖5 GRADE證據評價結果

本研究對被納入的5項隨機對照研究進行Meta分析，并對分析結果的證據質量級別進行GRADE評價，結果表明，VitB6不能有效預防Cape所致的HFS。雖然有一項研究表明高劑量的VitB6可能對HFS有預防作用，但也伴隨著腫瘤治療效果的下降，故在臨床上難以進行推廣[22]。而目前也并無相關的標準方案用于預防或治療Cape所致的HFS，除了使用VitB6外，相關研究表明，10%尿素軟膏[18]和塞來昔布[19]對Cape所致的HFS有預防性作用，但多為單中心的隨機對照研究，且樣本量較少，仍需要更大規模的臨床研究去證實。