老年精神障礙患者服用喹硫平的療效、不良反應及藥物濃度的相關性研究

李 紅，李方捷，馬 燕，毛葉萌

0 引言

1 資料與方法

1.1 研究對象 自然狀態下，采用自身對照，選取上海市精神衛生中心2017年1-12月收治入院的老年精神障礙患者70例，其中男34例，女36例，年齡65～93歲，平均(77.40±7.98)歲；病程0.17～58年。

1.2 納入、排除標準 納入標準：①均符合精神與行為障礙分類(ICD-10)的診斷標準；②年齡≥65歲，性別和受教育程度不限。排除標準：①嚴重意識障礙、嚴重失語、嚴重癲癇、肝硬化、急慢性腎功能衰竭等軀體疾病，窄角型青光眼；②符合ICD-10診斷標準的藥物、酒精依賴患者；③中途換用其他抗精神病藥物或加用其他抗精神病藥物的患者，嚴重不良反應，疾病明顯惡化，患者及家屬拒絕繼續治療。

1.4 血藥濃度測定 在治療后第2、4、8周(服藥前，距前一次服藥約12 h)采集靜脈血，血藥濃度測定采用高效液相色譜法。

色譜條件：Agilent HP1100高效液相色譜儀，色譜柱：Thermo Beta BasicTM(50 mm×4.8 mm)；流動相：緩沖液(含8%磷酸二氫銨，冰醋酸、四甲基乙二胺調pH)-甲醇=4∶7，流速：1 ml/min，檢查波長：254 nm，柱溫：40 ℃，進樣量：20 μl。

1.5 療效評價 于治療前、治療后第0、2、4、8周采用神經精神科問卷(NPI)、臨床療效總評量表(CGI)進行評定。NPI：①調查內容，由妄想、幻覺、激越、抑郁/心境惡劣、焦慮、情感高漲/欣快、情感淡漠/漠不關心、脫抑制、易激惹和(或)不穩定、異常的運動行為、睡眠障礙、食欲和進食障礙等12項行為領域構成；②評分方法，按照統一的標準，由臨床醫生對患者治療前后的神經精神癥狀進行調查，“否”記為0分，若為“有”則進一步通過問卷中的問題確定具體癥狀表現，同時進行評價發生的頻度和嚴重程度。癥狀發生頻度分為4級，Ⅰ級為偶然(<1次/周)，Ⅱ級為經常(1次/周)，Ⅲ級為頻繁(1周數次)，Ⅳ級為非常頻繁(≥1次/d)。癥狀嚴重程度的評價分為3級，Ⅰ級為輕度，Ⅱ級為中度，Ⅲ級為明顯。癥狀發生頻率與嚴重程度的乘積即為本項評分，12條條目之和即為神經精神問卷調查最終評分。

CGI是一份總體評定量表，用于評定臨床療效，用于任何精神科治療和研究的對象。量表分為SI、GI、EI 3項，本研究采用前2項。①病情嚴重程度(Severity of illness，SI)，采用0～7分的8級計分法，根據具體患者的病情與同一研究的其他同類患者比較，作出評定，“0”無病、“1”基本無病、“2”極輕、“3”輕度、“4”中度、“5”偏重、“6”重度、“7”極重；②療效總評(Global improvement，GI)：采用0～7分的8級計分法。根據被評者目前病情與入組時相比，做出評定，“0”未評、“1”顯著進步、“2”進步、“3”稍進步、“4”無變化、“5”稍惡化、“6”惡化、“7”嚴重惡化。評定是直接根據上次評定后的情況進行評定，GI需將評定時間范圍內的情況與入組時相比，然后做出評定。

UKU精神科藥物不良反應量表：該量表包括3個部分，單個癥狀評估量表、總體評估量表及不良反應對后續治療的影響。共納入48個癥狀，分為精神性、神經性、自主神經性及其他4類，后者主要為皮膚、內分泌及性相關不良反應，評分采用4分制，同時考慮了藥物不良反應之間的相關性。

2 結果

2.1 研究對象的人口統計學特征 對完成研究的患者進行數據分析，不同嚴重程度患者(輕、中、重度功能障礙分別占7.10%、60.00%、32.90%)的性別、年齡、受教育水平、婚姻狀態等情況見表1。

表1 受試者的人口學特征

2.2 各組療效比較 經喹硫平治療后，輕、中、重度功能障礙組病情變化情況見表2。

表2 各組患者治療前后病情變化情況

2.3 量表評分比較

2.3.1 NPI量表評分 治療后，患者NPI總分逐漸降低。治療2、4、6、8周后，NPI總分(11.50±10.81、8.10±8.73、5.97±7.22、4.95±6.80)較治療前(15.75±12.02)降低，差異有統計學意義(P<0.05)；此外，第4周與第2周、第6周與第4周、第8周與第6周比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3.2 CGI量表評分比較 治療2、4、6、8周后，受試者CGI-SI評分(3.84±0.92、3.54±0.93、3.21±0.99、3.27±1.35)較治療前(4.21±1.15)降低，差異有統計學意義(P<0.05)；此外，第4周與第2周、第6周與第4周比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療前及治療后2、4、6、8周，受試者CGI-GI量表評分分別為4.21±1.15、3.84±0.92、3.54±0.93、3.21±0.99、3.27±1.35。其中，第4周與第2周、第6周與第4周比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 喹硫平血藥濃度與病程、年齡、性別、療效的關系 患者的年齡≥65歲，其中65～70歲20例，71～75歲10例，76～80歲14例，≥81歲27例。治療后第2、4、8周的血藥濃度與患者病程、年齡、性別無明顯相關性(P>0.05)。

喹硫平治療前與治療第2、4、8周NPI、CGI評分兩兩比較，治療第4周的CGI-GI評分(H=57.58，P<0.05)與第2周比較差異有統計學意義。第8周NPI(H=59.48，P<0.05)、CGI-GS(H=53.71，P<0.05)評分與第4周比較差異有統計學意義。見表3。

表3 藥物濃度與療效的關系

注：*與第2周比較，P<0.05;#與第4周比較，P<0.05

2.5 不良反應 治療期間共出現26例不良反應，其中，失眠、嗜睡5例(19.2%)，便秘2例(7.7%)，心律失常3例(11.5%)，EPS 4例(15.4%)，肝功能異常6例(23%)，體位性低血壓2例(7.7%)，高催乳素血癥2例(7.7%)。治療前后UKU量表評分發現，治療第2周評分值為13分，第4周為9分，第8周為6分，兩兩比較發現，治療2、4、8周與治療前(0分)相比，差異有統計學意義(P<0.05)，治療4周與治療8周相比，差異無統計學意義(P>0.05)。相關分析表明，喹硫平治療期間出現的不良反應與血藥濃度無明顯相關性(P>0.05)。治療期間出現的不良反應，對不能自行緩解的患者給予相應藥物進行處理，觀察期內均好轉。

3 討論

喹硫平是一種神經遞質受體拮抗劑類抗精神病藥物[7-9]。研究表明，對于陽性癥狀或其他精神病理學改變，喹硫平與經典抗精神病藥物有相似的臨床效果，且較少產生如催乳素水平異常、錐體外系反應、體重增加、心電圖異常等不良反應，安全性高，比較適合老年精神障礙患者。本研究選擇70例符合納入標準的老年精神患者，經過8周的治療觀察，通過對患者治療前后的量表評定，結果顯示，治療后，患者的妄想、幻覺、激越、情感淡漠、易激惹和不穩定等癥狀及問卷總評分好轉57例，無效13例，有效率81.4%。本研究結果顯示，喹硫平血藥濃度變化與老年患者的年齡、性別、病程無明顯相關性。有研究表明，年齡>70歲的患者血藥濃度較高。Aichhorn等[10]研究提示，年齡可能是影響血藥濃度的因素，可能與老年患者肝功能下降、體內CYP3A4水平降低、藥物清除減少有關，建議老年患者劑量應適當減少。然而本研究未發現年齡與血藥濃度的相關性。

本研究顯示，治療第8周的NPI、CGI-SI評分與第4周相比、第4周CGI-GI評分與第2周相比，差異均有統計學意義。相關分析表明，喹硫平的血藥濃度與不良反應的發生無明顯關聯。有報道，喹硫平的血藥濃度與臨床療效存在一定的相關性，尚需進一步驗證，可能與疾病的嚴重程度、療效評價方法、患者的個體差異等多種因素有關。本研究顯示，患者治療前后UKU評分差異有統計學意義，兩兩比較中，第2、4、8周與治療前相比，差異均有統計學意義；治療第4周與第8周差異無統計學意義。相關性分析表明，不良反應的發生與血藥濃度無明顯關聯。有研究提示，女性某些不良反應的發生與濃度之間存在關聯[11]，部分研究則認為無明顯相關[12]。

綜上所述，喹硫平可有效治療老年精神障礙患者，對于伴發精神障礙的老年患者具有一定療效，不良反應少且輕，安全性好，有利于提高患者依從性。但本研究在自然狀態下進行，脫落率較高，同時樣本小，觀察時間短，觀察結果還需要更大樣本的支持，其遠期療效和不良反應也有待進一步觀察研究。