ALL患兒HD-MTX血藥濃度對療效及不良反應的影響

楊小英，毛 凱，張 浩*

0 引言

急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)是兒童時期最常見的惡性腫瘤，是由于原始及幼稚淋巴細胞在骨髓異常增生和聚集并抑制正常造血，導致貧血、血小板減少和中性粒細胞減少[1]。HD-MTX在治療過程中對正常組織細胞也有殺傷作用，臨床通常采用水化、堿化、亞葉酸鈣(Calcium leucovorin，CF)解救等規范化治療措施來降低相關不良反應的發生，提高治療效果。本文通過對我院近2年來使用HD-MTX患兒的血藥濃度和不良反應等資料進行回顧性統計分析，尋找寧夏地區患兒的用藥特點及不良反應發生的規律，為今后臨床治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2017年6月在我院住院且確診為ALL并進行HD-MTX化療的57例患兒，男35例(61.4%)，女22例(38.6%)；年齡1～15歲，平均(6.2±3.6)歲；體重11.0～50.0 kg，平均(22.15±10.26) kg；患兒體表面積0.45～1.43 m2，平均(0.84±0.25) m2；漢族32例(56.1%)，回族24例(42.1%)，滿族1例。

1.2 血藥濃度監測 采用高效液相色譜法測定MTX的血藥濃度。

1.3 用藥方法 MTX每次以總量的1/10作為突擊量在30 min內均勻泵入，9/10余量在23.5 h內持續靜脈滴入，亞葉酸鈣(CF)在滴注MTX 36 h后開始進行解救，每次15 mg/m2，q6h，共6次；第2～4天進行水化、堿化治療，水化4 000 ml/m2，堿化120 ml/m2，監測24、36、48、54、72 h的MTX血藥濃度。本研究將48 h HD-MTX血藥濃度>1 μmol/L或72 h HD-MTX血藥濃度>0.1 μmol/L定義為排泄延遲，需增加 CF解救劑量及次數[2]。

2 結果

2.1 不同劑量組不同時間MTX血藥濃度分布情況與排泄延遲情況分析 MTX化療后不同時間采集靜脈血，進行MTX血藥濃度測定，按單位體表面積給藥，其中 A組(3 g/m2) 49例次，B組(4 g/m2) 33例次，C組(5 g/m2) 153例次(總246例次中，有4例次用藥劑量為1 g/m2，3例為2 g/m2，4例為4.5 g/m2，由于例次較少，未列入對比)。C組24、36 h的血藥濃度高于A組、B組。通過24 h持續給藥方式，三種劑量MTX平均血藥濃度均達到MTXPG(甲氨蝶呤多聚谷氨酸)飽和所需穩態血藥濃度。不同劑量組的排泄延遲發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.634，P>0.05)。見表1、表2。

表1 不同劑量組排泄延遲發生率比較

2.2 MTX血藥濃度在回族、漢族之間的分布情況及不同民族之間排泄延遲發生率比較 246例次MTX血藥濃度監測結果中，回族109例次，漢族132例次，滿族5例次。分析回族、漢族之間MTX血藥濃度及排泄延遲的情況，結果顯示，A組(3 g/m2)中，回族、漢族患兒36 h MTX血藥濃度比較差異有統計學意義(P<0.01)，而排泄延遲率差異無統計學意義(χ2=0.890，P>0.05)，見表3、表4。

表2 不同劑量組血藥濃度比較

注：與C組比較，*P<0.05，**P<0.01

表3 不同民族之間血藥濃度比較

注：**不同民族之間比較，P<0.01

表4 不同民族組別之間排泄延遲發生率比較

2.3 MTX血藥濃度與性別差異分析及不同性別之間排泄延遲發生率比較 246例次MTX血藥濃度監測結果中，男童137例次，女童109例次，二者MTX血藥濃度比較差異無統計學意義(P>0.05)，排泄延遲發生率差異也無統計學意義(χ2=0.542，P>0.05)，見表5、表6。

表5 不同性別之間排泄延遲發生率比較

2.4 使用HD-MTX化療后不良反應發生情況 查閱患兒臨床資料發現，使用HD-MTX化療后發生不良反應主要表現為胃腸道反應(食納欠佳、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、黏膜損害(口腔周圍和肛周圍黏膜發紅、潰爛、破損等)、肝功能損害(鞏膜黃染，轉氨酶水平升高)、骨髓抑制(以中性粒細胞和白細胞下降為主，部分伴有血小板和血紅蛋白降低)、感染(以呼吸道感染為主)。見表7。

3 討論

MTX是抗葉酸代謝藥物，是治療兒童ALL的主要藥物之一，HD-MTX在鞏固治療階段髓外白血病的防治中發揮重要作用。但HD-MTX在抑制白血病細胞的同時也會抑制正常細胞，引起較多的全身毒副作用。36 h后，有相當量的骨髓干細胞及胃腸道黏膜的干細胞恢復進入分裂，因此大量正常細胞遭到殺傷，而此時給予四氫葉酸解救可阻斷MTX的作用，可使增殖快的正常細胞不受MTX的細胞毒作用[3]。在不同時間動態監測MTX血藥濃度，24 h血藥濃度可預測療效，而48、72 h血藥濃度則反映MTX在體內的排泄情況[4]。本研究結果顯示，3種劑量甲氨蝶呤24 h平均血藥濃度均達到有效治療濃度，高劑量血藥濃度在24、36 h的平均濃度明顯高于其他2個劑量組，而3個劑量組48、54、72 h的血藥濃度比較差異無統計學意義，與廖靜[5]報道一致，后者研究顯示，不同劑量MTX輸注后48 h平均血藥濃度接近，推測是由于MTX劑量越大排泄越快，48 h后平均血藥濃度不受劑量影響。

李秀賀等[6]研究了性別對藥物消除的影響，結果顯示，各時間點高濃度事件中，男性高于女性，似乎表明消除與性別有關，最終證實是由于男性單位體表面積MTX用藥量顯著高于女性所致，與性別無關。本研究結果排除了單位體表面積MTX用藥量的影響，發現各時間點不同性別患兒血藥濃度差異無統計學意義。

有研究分析了導致排泄延遲的影響因素。龐露等[7]認為，患者生理狀態、藥物相互作用、藥物代謝酶等多方面因素均可能導致甲氨蝶呤的排泄延遲。聶艷霞等[8]認為，飲食量、嘔吐、給藥劑量、疾病危險度及患兒年齡是影響甲氨蝶呤治療小兒白血病后排泄延遲發生率的重要因素。本研究246例次中，有25例次(10.2%)患兒發生排泄延遲。對比觀察給藥劑量、性別、民族對藥物排泄延遲的影響，結果差異均無統計學意義，與Wang等[9]研究結果一致。MTX排泄延遲與患兒的個體差異及MTX在體內的藥動學特點有關。

本研究中不良反應發生統計結果顯示，發生率前3位分別為骨髓抑制(45.8%)、黏膜損害(19.0%)和肝功能損害(17.1%)。22例次(10.2%)發生胃腸道不良反應，而發生排泄延遲的患兒中有12例(48%)發生胃腸道反應，排泄延遲胃腸道反應的發生率顯著升高。其中1例發生排泄延遲的患兒120 h的血藥濃度仍高達0.364 μmol/L，同時出現惡心、嘔吐、眼角糜爛、口腔黏膜糜爛、鞏膜黃染、骨髓抑制、呼吸道感染等不良反應。因此，應監測MTX血藥濃度，對藥物排泄延遲的患兒應密切關注，積極采取有效治療措施，減少不良反應的發生，從而保證ALL患兒化療的安全性。

表6 不同性別之間血藥濃度對比結果

表7 使用HD-MTX化療后不良反應發生情況

4 結論

HD-MTX化療是提高兒童ALL長期生存率的重要手段，根據血藥濃度監測結果調整個體化給藥方案，是提高療效、保證用藥安全的有效措施。在個體化治療過程中，由于影響因素較多，需要綜合考慮患者個體的固定效應因素及環境因素，及時進行用藥干預，從而提高療效，減少不良反應的發生。