慢性腎臟病患者降脂藥物的臨床應(yīng)用

陳祖姣,柒春芳，王文健

王文健，醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院博士后。廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，黨支部書(shū)記。兼廣東省內(nèi)科學(xué)會(huì)副主委、廣東省腎臟病學(xué)會(huì)青委會(huì)副主委、廣東歐美同學(xué)會(huì)常務(wù)理事、亞太醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)副主委、ASN、ISN會(huì)員?！吨腥A腎臟病雜志》和《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》編委；Kidney Int.等種英文雜志審稿人。國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家、國(guó)家科技專(zhuān)家?guī)鞂?zhuān)家。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)首屆 “全國(guó)百名住院醫(yī)師心中的好老師”，“嶺南名醫(yī)”。

主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等6項(xiàng)。在Cell Metabolism、Kidney Int.等發(fā)表論文80篇，其中SCI收錄30篇，累計(jì)IF 135，他引1 500余次；出版《IgA腎病》、《高級(jí)腎臟病學(xué)》等專(zhuān)著5部。獲廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)3項(xiàng)、國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利3項(xiàng) 。

研究方向：糖尿病腎病、脂質(zhì)腎臟損傷、漿細(xì)胞病(AL、LCDD、HCDD、MGUS、MM) 腎損傷的規(guī)范化診斷與精準(zhǔn)治療。

2012年的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)表明，我國(guó)慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的患病率為10.8%，患者人數(shù)約為1.2億，其中1%發(fā)展為尿毒癥，需維持性透析治療，CKD的防治已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。心腦血管疾病(Cardio-cerebrovascular disease，CCD)是尿毒癥患者死亡的首要原因，約占60%～70%[2]，因此,積極規(guī)范地防治CKD患者的心腦血管并發(fā)癥是臨床需要重視的問(wèn)題。

CKD患者的心腦血管危險(xiǎn)因素極為復(fù)雜，包括高血壓、鈣磷代謝紊亂、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、血脂紊亂等[3-4]，而血脂異常在其中的作用特殊且經(jīng)常被忽視。本文旨在呼吁臨床醫(yī)生重視CKD患者的血脂管理，正確規(guī)范地使用降脂藥物，預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，將重點(diǎn)闡述降脂藥物的使用指針和注意事項(xiàng)。

1 CKD及其主要死亡原因

CKD指腎臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，并對(duì)健康造成影響[5]。CCD為CKD患者的重要并發(fā)癥和首要死亡原因，其中心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)約占總死亡率的44%～51%[6]。同時(shí),CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，3期和4期CKD患者的CVD死亡率分別為腎功能正常患者的2倍和3倍[7]。2014年，美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)建議將CKD 3B/4期患者納入ASCVD(Arteriosclerotic cardiovascular disease，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病)高風(fēng)險(xiǎn)人群[8]。2016年，ESC/EAS血脂異常管理指南也將CKD患者列為心血管高危(3期CKD)或極高危(4～5期CKD或正在透析治療中)患者[7]。而且CKD與CVD相互影響，互相促進(jìn)。

2 CKD患者血脂異常特點(diǎn)及其危害

CKD患者血脂異常有其獨(dú)特特點(diǎn)，不同階段的血脂譜不盡相同。由于CKD患者普遍存在蛋白尿，肝臟脂質(zhì)合成顯著增加。在CKD早期，由于VLDL和CM的水解作用介導(dǎo)的脂蛋白脂肪酶活性受抑制所致TG升高顯著。進(jìn)展期HDL-C明顯降低，且卵磷脂膽固醇酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少，導(dǎo)致HDL成熟障礙，前β-HDL和富含TG的HDL增多而抗氧化活性降低。CKD患者腎臟清除率降低也導(dǎo)致血漿Lp(a)升高，且升高水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈反比[9]。CKD晚期，LDL的分解代謝受損和Apo-B修飾程度加深，TC、LDL-C水平升高，其亞類(lèi)也轉(zhuǎn)向小而致密的LDL顆粒[7,9]。

2.1 直接腎臟損傷 血脂異?？杉铀倌I臟損傷的進(jìn)程，在慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展中均起重要作用。由于慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)的存在，CKD患者血脂的毒性作用更為顯著。

腎臟病理活檢顯示，腎小球疾病患者腎小球、系膜細(xì)胞及基質(zhì)均可見(jiàn)脂蛋白沉積，且氧化脂類(lèi)常見(jiàn)[10]。腎小球局部脂質(zhì)積聚可以直接視為局灶節(jié)段性腎小球硬化的證據(jù)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，高脂飲食下的小鼠較正常飲食小鼠體重增加，血肌酐、尿白蛋白排泄增多，腎小球脂質(zhì)積聚加重，系膜基質(zhì)增生，足突廣泛融合及基底膜增厚[11]。脂質(zhì)腎臟損傷與脂質(zhì)堆積誘導(dǎo)的溶酶體功能障礙、自噬受損、炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[12]。

2.2 心血管危害 常見(jiàn)的心血管危險(xiǎn)因素有血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、年老等。也包括一些非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，如高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥，甲狀旁腺功能亢進(jìn)、酸中毒和透析治療本身，而這些因素也與CKD早期患者的血管損傷有關(guān)[13]。以上所有因素共同造成CKD患者的內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化及礦物質(zhì)骨病等，從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[14]。而CKD患者由于慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)的存在，脂質(zhì)對(duì)血管的毒性作用更早、更嚴(yán)重，也容易被其他因素如水、電解質(zhì)代謝失衡和異常嚴(yán)重的鈣鹽異位鈣化所掩蓋。

3 CKD患者使用降脂藥物指針

2016年DYSIS(Dyslipidaemia international study)報(bào)告收集了全球多個(gè)國(guó)家共57 885例患者他汀治療的達(dá)標(biāo)情況，中國(guó)患者達(dá)標(biāo)率僅31.4%[15]。已有的多個(gè)指南明確提出了CKD患者使用降脂藥物的指針。

3.1 CKD血脂管理指南[5](2013年KDIGO) 指南建議：① CKD 1～5期所有患者，只要年齡超過(guò)50歲，強(qiáng)烈建議使用降脂治療。②對(duì)于年齡小于50歲的患者，只要合并糖尿病、未來(lái)10年心血管疾病的危險(xiǎn)大于10%，和已知患有CVD的患者，建議使用降脂治療。③所有腎移植患者，不論年齡、性別均建議使用降脂治療。④對(duì)于已經(jīng)透析的患者，根據(jù)患者的實(shí)際情況酌情使用：如一直在用的，繼續(xù)使用；合并高脂血癥的可以使用。

指南強(qiáng)調(diào)初測(cè)血脂譜是為了確診高脂血癥，并排除一些可治療的繼發(fā)性原因，如腎病綜合征、糖尿病、肝病、利尿劑及雄激素等藥物的使用。同時(shí)指出他汀治療的臨床獲益與心血管風(fēng)險(xiǎn)下降程度(而不是LDL-C水平)呈正比，建議臨床醫(yī)生選擇測(cè)量更能反映心血管風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，如HDL-C、Apo-B、非HDL-C；并且從以下三方面決定是否采用藥物治療：心血管風(fēng)險(xiǎn)、心肌梗死后病死率和有證據(jù)證明藥物治療是有效的。

3.2 血脂異常管理和心血管疾病預(yù)防指南[16](2017年AACE/ACE) 指南推薦將LDL-C、HDL-C、非HDL-C、載脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、冠狀動(dòng)脈鈣化測(cè)量、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等作為篩選實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)。且不同危險(xiǎn)分層的人群使用降脂藥物的治療目標(biāo)值不同，見(jiàn)表1。

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表1 ASCVD危險(xiǎn)分層及治療目標(biāo)值(mg/dl)

注：DM：糖尿病，ACS：急性冠脈綜合征，HeFH：雜合子型家族性高膽固醇血癥。危險(xiǎn)因素包括：高 LDL-C、多囊卵巢綜合征、吸煙、高血壓(血壓≥140/90 mmHg或正在藥物治療)，低HDL-C (<40 mg/dl)，冠狀動(dòng)脈疾病家族史(一級(jí)親屬發(fā)病年齡：男性<55歲，女性<65歲)、CKD3/4期、冠狀動(dòng)脈鈣化的證據(jù)及年齡(男性≥45歲，女性≥55歲)。若有高HDL-C，則減去1個(gè)危險(xiǎn)因素。

3.3 中國(guó)成人血脂異常防治指南修訂版[17](2016年) 對(duì)不同危險(xiǎn)分層的人群使用降脂藥物的治療目標(biāo)值大致相同，但指出如果患者LDL-C基線值較高，藥物標(biāo)準(zhǔn)治療3個(gè)月后仍未達(dá)到目標(biāo)值，可考慮將LDL-C至少降低50%作為替代目標(biāo)；部分極高危患者LDL-C已在目標(biāo)值以內(nèi)，可從基線值降低30%左右。

3.4 血脂異常管理指南[7](2016年ESC/EAS) 采用系統(tǒng)性冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(Systemic coronary risk estimation，SCORE)評(píng)估總體心血管風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)基于總體心血管風(fēng)險(xiǎn)和LDL-C水平?jīng)Q定干預(yù)策略：生活方式干預(yù)和/或藥物干預(yù)，見(jiàn)表2。并將LDL-C用作一級(jí)脂質(zhì)分析指標(biāo)，視情況選擇TC、HDL-C、非HDL-C、Apo-B、TG等指標(biāo)；推薦LDL-C為預(yù)防心血管病的一級(jí)治療靶點(diǎn)，非HDL-C、Apo-B為二級(jí)靶點(diǎn)。

以上指南的治療靶目標(biāo)、適應(yīng)證及推薦使用藥物見(jiàn)表3，但值得注意的是，2013KDIGO指出，在成人CKD患者合并高三酰甘油血癥的情況下，使用貝特類(lèi)并不能預(yù)防胰腺炎的發(fā)生或降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，鑒于煙酸類(lèi)面色潮紅、高血糖等毒性及在晚期CKD患者的使用尚未得到很好的研究，不推薦用于治療高三酰甘油血癥[5]。

4 CKD患者降脂治療方案

4.1 非藥物治療 血脂異常與生活方式密切相關(guān)，無(wú)論是否選擇藥物降脂治療，都應(yīng)堅(jiān)持改善生活方式。常見(jiàn)生活方式改變包括飲食調(diào)整、增加運(yùn)動(dòng)量、減重、限制飲酒、戒煙、控制高血糖等[5,17]。建議限制膽固醇、飽和脂肪酸和反式脂肪的攝入，膽固醇攝入<300 mg/d，ASCVD等高?；颊邤z入脂肪不超過(guò)總能量的20%～30%，且優(yōu)先選擇富含n-3多不飽和脂肪酸的食物(如深海魚(yú)、魚(yú)油、植物油)[5,17]。建議使用富含膳食纖維和低生糖指數(shù)的碳水化合物替代飽和脂肪酸，每日全部碳水化合物攝入占總能量的50%～60%，以薯類(lèi)和全谷物為主[17]?？蛇m度使用富含植物甾醇、紅曲米(其生物活性成分為莫納可林，可抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性)的膳食補(bǔ)充劑和功能食品[7]。建議保持每周5～7 d、每次30 min中等強(qiáng)度身體運(yùn)動(dòng)，每天至少消耗200 kCal，可選擇快步走、騎固定自行車(chē)、水中有氧運(yùn)動(dòng)、修剪草坪、體育運(yùn)動(dòng)等方式[16-17]。 維持體重在正常水平(BMI 20.0～23.9 kg/m2)[17]。在保證TG水平不升高的前提下，可適度飲酒(男性：20 g/d，女性：10 g/d)。戒煙對(duì)降低總體心血管風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)HDL-C有明確益處，值得重視[7]。雖然以上措施對(duì)降低血清TG影響甚微，但其不會(huì)造成身體損害，而可能改善整體健康狀態(tài)[5]。

表2 基于總體心血管風(fēng)險(xiǎn)和LDL-C水平的干預(yù)策略

注：*生活方式干預(yù)，如不能控制，考慮藥物干預(yù)；#類(lèi)別/水平

表3 指南治療靶目標(biāo)及適應(yīng)證、推薦使用藥物

4.2 藥物治療

4.2.1 藥物治療 以起始中等強(qiáng)度他汀類(lèi)為基石，可以獲得最大程度的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，再根據(jù)療效和耐受情況調(diào)整劑量，不達(dá)標(biāo)可聯(lián)合用藥[17]。如果患者處于高危或極高危水平，也可降至治療目標(biāo)值以下[16]。無(wú)論單用還是與其他調(diào)脂藥合用，均可改善心血管預(yù)后[17]。

4.2.2 貝特類(lèi) 適用于嚴(yán)重的高三酰甘油血癥(TG>500 mg/dl)，當(dāng)TG≥200 mg/dl且HDL-C<40 mg/dl時(shí)，也可改善心血管疾病的結(jié)局。

4.2.3 PCSK9抑制劑 PCSK 9抑制劑用于他汀治療達(dá)最大耐受劑量后仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，一般不單藥治療[16]。2017年美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)專(zhuān)家小組也指出，PCSK9抑制劑單克隆抗體可減小動(dòng)脈瘤體積、誘導(dǎo)動(dòng)脈瘤退化，在他汀治療達(dá)到最大耐受劑量基礎(chǔ)上合用，可最大程度地改善動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的結(jié)局。尤其適用于具有額外的ASCVD危險(xiǎn)因素、在他汀治療達(dá)到最大耐受劑量后合用或不合用依折麥布的基礎(chǔ)上仍不達(dá)標(biāo)的穩(wěn)定期ASCVD患者[18]。

4.2.4 普羅布考 具有強(qiáng)大的抗氧化作用，可抑制LDL的氧化并能減少黃色瘤，未來(lái)可能是他汀或其他降脂藥物預(yù)防冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化性事件的有效補(bǔ)充[19]。一般用于高膽固醇血癥，特別是純合子型家族性高膽固醇血癥和黃色瘤患者[17]。

4.2.5 其他常用藥物 膽酸螯合劑如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊等主要降低膽固醇，與他汀聯(lián)合使用可明顯提高療效；煙酸，即維生素B3，屬人體必需維生素，主要降低TG，大劑量時(shí)，也可降低TC、LDL-C和升高HDL-C。

4.2.6 聯(lián)合用藥 他汀與貝特聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能更有效地降低LDL-C、TG水平和升高HDL-C水平，但由于代謝途徑相似，均有潛在損傷肝功能和發(fā)生肌病的可能，安全性問(wèn)題值得重視。他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用時(shí)作用機(jī)制不同，分別影響膽固醇的合成和吸收，使LDL-C在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18%，同時(shí)不增加他汀不良反應(yīng)。他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，由于作用機(jī)制不同，較任何單一藥物治療能更大程度地降低LDL-C水平，已成為歐美國(guó)家治療嚴(yán)重血脂異常尤其是家族性高膽固醇血癥的常用聯(lián)合方式[17]。他汀與膽酸螯合劑合用可能有助于LDL-C達(dá)標(biāo)，一種他汀加膽酸螯合劑可使LDL-C降低10%～20%。家族性高膽固醇血癥或?qū)λ〔荒褪艿母唢L(fēng)險(xiǎn)患者可以考慮其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用，如依折麥布與膽酸螯合劑同時(shí)使用可進(jìn)一步降低LDL-C水平[7]。

5 常用降脂藥物種類(lèi)及其不良反應(yīng)

5.1 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性，減少肝內(nèi)膽固醇的合成，主要是降低LDL-C[7]。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生在肌肉骨骼系統(tǒng)，除常見(jiàn)的肌痛外，嚴(yán)重的肌病或橫紋肌溶解癥少見(jiàn)。除此之外，還有胃腸道系統(tǒng)：腹脹、上腹痛、胃炎、腹瀉、便秘、惡心嘔吐、吞咽困難等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼、頭暈、眼花、周?chē)窠?jīng)病、睡眠障礙、口齒不清、記憶缺陷等；營(yíng)養(yǎng)與代謝系統(tǒng)：食欲增加、體重上升；其他，如咳嗽、皮膚瘙癢、肌酸激酶及肝酶升高、新發(fā)糖尿病等[7,20]。但他汀治療對(duì)心血管疾病的益處大于其使用風(fēng)險(xiǎn)，有他汀治療適應(yīng)證的糖尿病高危人群仍需堅(jiān)持治療[17]。此外，瑞舒伐他汀在亞洲人群中血藥濃度上升程度高于其他種族，需格外注意使用劑量[16]。同時(shí)，與他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可因下列因素而增大：年齡>80歲、女性、亞洲種族、低BMI、身體虛弱、肌痛/關(guān)節(jié)痛/肌腱痛發(fā)病史、肌酸激酶升高史、肌病家族史、神經(jīng)肌肉病、嚴(yán)重腎病、急性或失代償性肝病、高血壓、糖尿病、基因多態(tài)性等內(nèi)源性因素，大劑量他汀、酗酒、外科手術(shù)、超額運(yùn)動(dòng)量等外源性因素[21]。

5.2 貝特類(lèi) 貝特類(lèi)與過(guò)氧化物酶增殖體激活受體-a(PPAR-a)相互作用，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，對(duì)降低TG及富含TG的脂蛋白殘粒有良好效果，耐受性良好，不良反應(yīng)輕，常見(jiàn)肌病、肝酶增高和膽石病，胃腸道不適、皮疹少見(jiàn)[7]，可升高纖維蛋白原、同型半胱氨酸、血肌酐水平[16]。

5.3 依折麥布 依折麥布在腸道中通過(guò)抑制膽固醇吸收(通過(guò)與尼曼-匹克C1樣蛋白相互作用)，降低運(yùn)送到肝臟的膽固醇數(shù)量。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝酶中度升高和肌痛，罕見(jiàn)肌病或橫紋肌溶解癥[7,16]。

5.4 普羅布考 普羅布考通過(guò)摻入LDL顆粒核心，影響代謝，使其易通過(guò)非受體途徑清除，常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)、頭疼、頭暈、失眠、皮疹等不良反應(yīng)，罕見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)。室性心律失常、QT間期延長(zhǎng)、血鉀過(guò)低者為禁忌證[17]。

5.5 PCSK9抑制劑 PCSK 9抑制制抑制PCSK9與LDLR結(jié)合，提高LDLR的表達(dá)，從而降低循環(huán)中LDL-C水平。經(jīng)皮下注射給藥，不影響口服藥物的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)，最常見(jiàn)注射部位的瘙癢和流感樣癥狀，有報(bào)道稱(chēng)可影響神經(jīng)識(shí)別功能，結(jié)果有待監(jiān)測(cè)[7]。其余不良反應(yīng)有：Alirocumab可發(fā)生鼻咽炎、尿路感染、腹瀉、支氣管炎和肌痛[16]； Evolocumab可發(fā)生鼻咽炎、上呼吸道感染、頭疼、關(guān)節(jié)痛、肢體痛、疲勞[16,22]。常見(jiàn)的降脂藥物與不良反應(yīng)總結(jié)見(jiàn)表4。

表4 常見(jiàn)降脂藥物及其不良反應(yīng)

6 CKD患者他汀類(lèi)降脂藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的機(jī)制

6.1 他汀類(lèi)藥物與蛋白尿 瑞舒伐他汀80 mg/d的劑量可造成12%的蛋白尿和偶爾的血尿，但10 mg/d的劑量治療12周對(duì)總尿蛋白、尿白蛋白及免疫球蛋白G的排泄無(wú)影響[23]。另一個(gè)對(duì)9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)、包含7 952例患者使用他汀后出現(xiàn)蛋白尿情況的Meta分析顯示，相較阿托伐他汀，瑞舒伐他汀發(fā)生新發(fā)蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR=0.656、95%CI：0.440～0.997)，但排除瑞舒伐他汀高劑量使用(40 mg/d)的情況后這種差異消除[24]?？梢?jiàn)他汀誘發(fā)蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)與他汀類(lèi)型和劑量均相關(guān)。同時(shí)這類(lèi)蛋白尿?qū)倌I小管性，由腎小管重吸收減少所致，而不是腎小球功能障礙[7]。具體機(jī)制可能是他汀抑制人腎近端小管細(xì)胞由受體介導(dǎo)的胞吞作用[25]。而Sidaway等也證明這種抑制作用與異戊烯化減少，從而降低1個(gè)或多個(gè)GTP-結(jié)合蛋白的功能有關(guān)，而GTP-結(jié)合蛋白正是胞吞過(guò)程中所需要的[26]。

6.2 他汀類(lèi)藥物與急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI) 2013年，美國(guó)一項(xiàng)納入超過(guò)6百萬(wàn)人次的回顧性隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)使用他汀藥物的患者AKI的累積風(fēng)險(xiǎn)在商業(yè)保險(xiǎn)和國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)中分別為0.5%、2.0%，在校正后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，高效他汀發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)比低效他汀高(商業(yè)保險(xiǎn)∶風(fēng)險(xiǎn)比=1.42，95%CI：1.28～1.58；國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)：風(fēng)險(xiǎn)比=1.24，95%CI：1.15～1.35)[27]。2014年，意大利一項(xiàng)基于人群的巢式病例對(duì)照研究納入了2007-2010年首次接受他汀治療的316 449例患者，共458例在治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)生AKI，且高效他汀治療相較低效他汀治療開(kāi)始治療6個(gè)月后因AKI入院的風(fēng)險(xiǎn)增加(校正OR=1.54，95%CI：1.25～1.91)，可能原因有：①高效他汀治療發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)也增高；②他汀誘導(dǎo)的輔酶Q10活性抑制，并阻礙輔酶Q10生成[28]。

6.3 他汀類(lèi)藥物與新發(fā)糖尿病 2015年，Cederberg等在一項(xiàng)基于人群的METSIM(Metabolic syndrome in men)隊(duì)列研究中納入了8 749例無(wú)糖尿病的45～73歲男性患者，其中2 142例進(jìn)行他汀治療，隨訪5.9年后，共625例被診斷為2型糖尿病。在調(diào)整年齡、BMI、腰圍、體力運(yùn)動(dòng)、吸煙、飲酒、糖尿病家族史及β受體阻滯劑和利尿劑使用等混雜因素后，服用他汀使糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了46%，且呈劑量依賴(lài)性。同時(shí)，年齡大、肥胖、運(yùn)動(dòng)量少、低HDL-C及高水平的TG、FPG、2hPG和HbA1c更易發(fā)展為糖尿病，提示他汀誘發(fā)的糖尿病可能與胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗有關(guān)[29]。臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類(lèi)患者的他汀使用情況。2016年，一項(xiàng)納入了106 424例20～63歲無(wú)糖尿病病史患者的回顧性隊(duì)列研究中，也發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物的患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大于未服用他汀的患者，且在不同他汀藥物類(lèi)型中存在差異：洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高，普伐他汀和瑞舒伐他汀的風(fēng)險(xiǎn)最低。具體機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為，他汀通過(guò)影響血糖控制、升高空腹血糖水平和胰島素抵抗導(dǎo)致糖尿病發(fā)生，且不同類(lèi)型和劑量的他汀致糖尿病傾向程度不同[30]。建議臨床醫(yī)生實(shí)行他汀個(gè)體化治療。

6.4 他汀類(lèi)藥物與腫瘤 一直以來(lái)，關(guān)于他汀類(lèi)藥物是否增加新發(fā)腫瘤的發(fā)生率存在爭(zhēng)議，但近年來(lái)，他汀被證實(shí)可以改善癌癥相關(guān)的死亡結(jié)局或預(yù)后。在一項(xiàng)研究結(jié)直腸癌患者用藥情況的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)他汀治療與全因死亡率或癌癥死亡率降低密切相關(guān)[31]。Fujiwara等[32]報(bào)道，他汀通過(guò)抑制Ras異戊烯化和提高Bim、p27表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)人造血腫瘤細(xì)胞凋亡。Yang等[33]發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀通過(guò)提高p53表達(dá)誘導(dǎo)自噬，從而達(dá)到預(yù)防肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的目的。目前，他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚不明確，需要進(jìn)行更多的臨床研究和長(zhǎng)時(shí)間的觀察來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

7 CKD患者使用降脂藥物的注意事項(xiàng)

7.1 CKD患者降脂藥物的服藥時(shí)間 他汀可在任何時(shí)間段每天服用1次，晚上服用LDL-C降低幅度稍有增多，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，可采用隔日服用、減少劑量或換用另一種他汀等方法。常用的貝特類(lèi)藥物有：非諾貝特片0.1 g/次，3次/d；微粒化非諾貝特0.2 g/次，1次/d；吉非貝特0.6 g/次，2次/d；苯扎貝特0.2 g/次，3次/d[17]。依折麥布的推薦劑量為10 mg/d，在早晨或傍晚，空腹或餐后服用均可[7]。PCSK9抑制劑單克隆抗體經(jīng)皮下注射給藥，通常隔1周注射1次，劑量達(dá)到150 mg[7]。普羅布考常用劑量為0.5 g/次，2次/d。煙酸有普通和緩釋2種劑型，以緩釋劑型更常用。常用劑量為1～2 g/次，1次/d，建議從小劑量開(kāi)始，睡前服用，4周后逐漸增加到最大常用劑量[17]。

7.2 CKD患者降脂藥物的劑量調(diào)整 在CKD人群中，高劑量他汀的確能更好地發(fā)揮降脂功效，但是與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率也大大升高。這可能與CKD患者腎臟排泄功能下降、聯(lián)合用藥及伴隨疾病高發(fā)有關(guān)[5]。部分常見(jiàn)降脂藥物的劑量調(diào)整[34]見(jiàn)表5。

表5 CKD患者降脂藥物的劑量調(diào)整(mg/d)

7.3 降脂藥物與其他用藥間的相互作用 除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，大部分他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系(CYPs)經(jīng)肝臟代謝，通過(guò)相同酶系統(tǒng)代謝的其他藥物可與他汀類(lèi)發(fā)生藥物相互作用[7]。通過(guò)CYP3A4代謝可能與他汀類(lèi)藥物相互作用導(dǎo)致肌病和橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)增高的常見(jiàn)藥物見(jiàn)表6。例如，聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平和他汀在同時(shí)患高血壓和高血脂患者中十分常見(jiàn)。FDA規(guī)定，為降低發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)用氨氯地平時(shí)，辛伐他汀的最大劑量不超過(guò)20 mg，但阿托伐他汀并無(wú)此規(guī)定。Khan等[35]報(bào)道，1例老年患者聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和氨氯地平后，肌酸激酶顯著增高，有發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。這與阿托伐他汀與氨氯地平聯(lián)用時(shí)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CYP3A4，互相抑制在肝臟的代謝，造成藥物累積、血藥濃度上升、產(chǎn)生肌毒性有關(guān)。提示臨床在聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、調(diào)整劑量。

表6 通過(guò)CYP3A4代謝與他汀類(lèi)相互作用的藥物

貝特類(lèi)藥物和他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)因類(lèi)型而異，吉非羅齊通過(guò)葡萄糖醛酸化通路抑制他汀類(lèi)藥物的代謝，導(dǎo)致其血漿濃度顯著升高，發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)升高，而其他貝特類(lèi)藥物如非諾貝特、苯扎貝特聯(lián)用時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)大幅下降[7]；與口服抗凝藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)其抗凝效果，注意調(diào)整劑量[16]。