康萊特注射液聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者療效和不良反應的Meta分析

1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

肺癌已經成為全世界最常見的惡性腫瘤，而非小細胞肺癌(NSCLC)大約占肺癌中的75%～85%，確診時往往已發展至晚期，預后較差[1]。近年來化療作為全身治療列入非小細胞肺癌的綜合治療方案，成為目前治療腫瘤的主要手段之一。然而對于很多晚期NSCLC患者，常規化療手段往往已達到其療效平臺，加之對化療藥物耐藥的出現，化療的有效率僅為20%～50%[2]，而且存在較為嚴重的副作用，最為明顯的是血液系統與消化系統的不良反應，這些癥狀往往是NSCLC患者放棄化療的重要因素。如何提高化療的療效，減輕化療的毒副反應成為腫瘤防治的重點。

康萊特注射液是從中藥薏苡仁中提取有效成分而研制的一種輔助抗癌藥物，具有補中健脾，扶正祛邪的作用，主要用于非小細胞肺癌與各類肝癌的治療中。研究證實其與化療藥物聯合應用可提高臨床療效，有部分報道其具有減毒增效作用[3]。但由于許多針對康萊特與化療藥物聯合減輕毒副反應的研究樣本量較小，且試驗存在方法學問題，所得結論參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析，系統評價康萊特注射液聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者的療效和不良反應，以期為臨床提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究設計：隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，語種限中英文。②研究對象為：符合《原發性肺癌診斷》標準，經組織病理學或細胞病理學確診為III - IV期NSCLC患者，所有患者KPS評分≥60分，且預生存期大于3個月。③干預措施：觀察組以康萊特聯合化療，對照組單用化療。④結局指標: 近期療效(療效標準采用WHO制定的實體腫瘤近期療效判斷標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，有效率:(CR+PR)；白細胞下降發生率；血紅蛋白下降發生率；血小板下降發生率；胃腸道反應發生率；肝功能損害發生率；腎功能損害發生率。

1.2 排除標準 ①非臨床隨機對照試驗(RCT)。②采用其他診斷標準或結局指標與本研究無關。③患者合并嚴重的心腦血管等老年性疾病，或精神障礙等疾病。④重復發表的文獻。⑤采取其它與本研究無關的干預措施。⑥數據無法提取或合并的文獻。⑦其他研究者認為應該排除的文獻。

1.3 文獻檢索 策略中文數據庫使用中國知網數據庫、萬方數據庫、會議和博士論文等數據庫；外文數據庫使用Pubmed、The cochrane library和Embase，檢索時限均為建庫至2016年9月。檢索關鍵詞包括：康萊特、化療、晚期、非小細胞肺癌、不良反應、Kanglaite injection、Non-small cell lung cancer、adverse effect等。根據不同數據庫特點采用相應高級檢索和自由詞檢索相結合的方式進行檢索。

1.4 文獻篩選和質量評根據 制定好的納入與排除標準，由2名評價員獨立進行文獻篩選工作，排除明顯不相關的文獻并交叉核對結果，如遇分歧，由第三方解決。通過閱讀文獻標題、摘要、全文，以確定是否符合納入標準。納入的隨機對照試驗采用改良后的Jadad量表進行質量評價，主要包括以下4 項內容：①隨機序列的產生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。總分為1～7分，其中1～3 分為低質量文獻，4～7 分為高質量文獻。

1.5 資料提取 用Note Express文獻管理軟件和Excel辦公軟件創建數據提取表以管理和提取研究資料。數據提取表項目包括：第一作者、發表年份和病例數；患者年齡；干預藥物名稱、療程、用法和具體給藥途徑；結局指標等。缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。

1.6 統計學分析 采用Cochrance協作網提供的軟件包Revman 5.3進行Meta分析，當試驗結果顯著異質性時，使用隨機效應模式(random effects model)；當試驗結果無異質性(P≥0.10，I2≤50%)時，可使用固定效應模式。對計數資料，軟件推薦使用M-H法的比值比(OR)為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間(CI)。采用倒漏斗圖用來判斷文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究 基本信息和方法學質量評價結果初檢索出相關文獻2256篇，最終納入14篇(項)RCT[4-16]，共1064例患者，其中試驗組528例，對照組536例。文獻篩選流程及結果見圖1。納入的14 項RCT均對各組患者的年齡、性別等基本信息進行了統計學處理，差異均無統計學意義(P>0.05)。納入的14項RCT 中，所有研究均提及“隨機”[4-17]，有3項研究報道了具體的隨機方法[5，7，10]，3項研究報道了撤出與退出情況[6，12，14]，1項研究對實施盲法作出了說明[10]，所有研究都沒有對分配隱藏進行說明[4-17]。其中13項研究的改良Jadad評分結果為低質量研究[4-9,11-17]，1項為高質量研究[10]。納入研究基本信息與方法學質量評價結果見表1。

表1 納入研究基本信息與方法學質量評價結果

續表

表1 納入研究基本信息與方法學質量評價結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 近期客觀療效有14個研究[4-17](1064例病人)報告了兩組的近期客觀療效。其中試驗組528例，對照組536例。異質性檢驗(P=0.87，I2= 0%)，14個試驗具有同質性，故選用固定效應模型。結果表明康萊特注射液聯合化療近期客觀療效較單用化療好[OR =2.17，95%CI(1.69，2.78)，P<0.00001]，兩組差異具有統計學意義，見圖2。該研究的漏斗圖(圖3)顯示圖形存在明顯不對稱且分散，提示存在發表偏倚，研究樣本含量小。同時進行敏感性分析，結果逐一剔除任意一篇文獻后，總有效率均具有統計學意義(P<0.05)，說明Meta分析結果比較穩定。

2.2.2 白細胞下降發生率有13個研究[4-8,10-17](992例病人)報告了兩組患者治療前后白細胞下降的發生率。其中試驗組492例，對照組500例。異質性檢驗(P=0.99，I2=0%)，13個試驗具有同質性，故選用固定效應模型。結果表明康萊特注射液聯合化療在減少化療后白細胞下降發生上較單用化療好[OR =0.38，95%CI(0.29，0.50)，P<0.00001]，兩組差異句有統計學意義，見圖4。

2.2.3 惡心嘔吐 有14個研究[4-17](1064例病人)報告了兩組患者化療后惡心嘔吐的發生率。其中試驗組528例，對照組536例。異質性檢驗(P=0.36，I2=8%)，14個試驗具有同質性，故選用固定效應模型。結果表明康萊特注射液聯合化療在減少化療后惡心嘔吐發生上較單用化療好[OR =0.51，95%CI(0.39，0.67)，P<0.00001]，兩組差異具有統計學意義，見圖5。

2.2.4 肝功能損害 有10個研究[4，7-12，14,16-17](755例病人)報告了兩組患者化療后肝功能損害的發生率。其中試驗組373例，對照組382例。異質性檢驗(P=0.99，I2=0%)，10個試驗具有同質性，故選用固定效應模型。結果表明試驗組與對照組化療后肝功能損害發生率無明顯差別[OR =0.68，95%CI(0.44，1.05)，P=0.08]，兩組差異不具有統計學意義，見圖6。

2.2.5 腎功能損害 有9個研究[7-12，14,16-17](673例病人)報告了兩組患者化療后腎功能損害的發生率。其中試驗組332例，對照組341例。異質性檢驗(P=1.00，I2=0%)，9個試驗具有同質性，故選用固定效應模型。結果表明試驗組與對照組化療后腎功能損害發生率無明顯差別[OR =0.58，95%CI(0.24，1.41)，P=0.23]，兩組差異不具有統計學意義，見圖7。

3 討論

肺癌是世界上死亡率第一的癌癥。目前，非小細胞肺癌治療的共識點，早期非小細胞肺癌(ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB期)的治療，首要選擇是外科手術完全切除。決大多數在臨床確診時是肺癌的中、晚期階段(ⅢB或Ⅳ期)，已經失去手術根治的機會[18]。為此，國內外腫瘤專家一直致力于非小細胞肺癌診治方面的研究，以期提高肺癌治療的療效。聯合化療是非小細胞肺癌綜合治療的主要方法之一，康萊特是一種雙相抗癌藥，具有控制腫瘤生長，提高機體免疫功能，緩解化療毒副反應且控制癌痛的作用[19]。多項臨床研究表明晚期NSCLC化療患者使用康萊特能提高療效并減輕化療的不良反應，但由于缺少統一的系統評價，結論尚未得到共識。故本文采用Meta分析的方法，對現有的有關文獻進行評價分析，力求為臨床提供可靠的依據。

Meta分析結果顯示：觀察組與對照組相比能明顯提升客觀療效；在不良反應方面，白細胞下降率，惡心嘔吐發生率觀察組均優于對照組，數據具有統計學意義(P<0.05)；在肝損害及腎損害上則無較大差異(P>0.05)。表明康萊特聯合化療可使化療的有效率顯著提高，并能減輕化療毒副反應，尤其是血液系統及消化道系統的不良反應，這對改善患者的生存質量，提高患者堅持治療的信心大有裨益。但Meta分析也有一定的局限性。首先，Meta分析納入的14個研究均為低質量文獻，可靠性不高；第二，只檢索了已發表文獻，未納入灰色文獻或最新的臨床試驗；第三，人工檢索電子數據庫不可避免導致漏檢；第四，許多納入研究隨機分組方法不清楚或不嚴謹，缺少盲法設計與分配隱藏，并且倒漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，這些是降低本Meta分析存證據力度的原因。然而由于國內外對此方面的研究尚未有更詳盡的論述，并且并研究使用了有力的方法學，在很大程度上仍有重要的研究意義。

綜上，康萊特注射液配合化療對非小細胞肺癌可以明顯提高化療的療效，甚至起到相加或協同作用，并且可以明顯減輕化療造成的血液系統及消化道的不良反應，其可能的機制是康萊特對腫瘤細胞耐藥性有明顯的逆轉作用[20-21]。但由于所納入研究質量不高，需要開展嚴格設計的大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床研究來進一步證實，具體可參照中醫藥臨床隨機對照試驗報告規范[22]。故此系統評價的結論僅供臨床參考。