達比加群酯在房顫患者長期抗凝中的安全性及有效性

郭攸勝 張煥基 李小玲 潘榮全 陳文浩 程開誠

中山大學附屬第八醫院心血管內科（廣東深圳 518033）

心房顫動（atrialfibrillation，AF）是目前臨床上最常見的的心律失常之一，臨床常分為瓣膜性房顫和非瓣膜性房顫，其中最常見為非瓣膜性房顫（NVAF）。房顫最為嚴重的并發癥是缺血性卒中，與無房顫患者相比，房顫患者的卒中風險升高約5倍，且房顫相關卒中致殘和致死率更高［1］，而能有效降低房顫相關卒中致殘和致死率關鍵是有效的抗凝治療。目前臨床應用較廣泛華法林雖然抗凝療效確切，但由于其治療窗較窄、起效慢，劑量反應個體差異大，而且需要長期監測凝血功能等缺陷，嚴重影響其臨床抗凝應用，致使臨床仍有大部分需要抗凝治療的患者未能進行抗凝治療。近年來一系列新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）出現，逐漸成為臨床抗凝治療的新選擇。其中以達比加群酯為代表的直接凝血酶抑制劑，具有半衰期短、無需監測INR及較少與其他藥物發生相互反應等優點，臨床上應用日益廣泛。但其在國內臨床應用時間尚短，國內長期臨床應用安全性及有效性研究尚不多，本研究通過分析達比加群酯和華法林在非瓣膜病房顫長期治療中的應用情況，研究達比加群酯抗凝治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 入組標準 隨機入選2015年1月1日至2016年12月31日在我院心內科住院的非瓣膜性房顫患者112例，均＞18歲，未曾服用任何抗凝藥物治療，無抗凝禁忌癥，所以患者入組前均根據房顫抗栓評分系統 CHA2DS2?VASc［congestive heart failure，hypertension，age ≥ 75（doubled），diabetes，stroke（doubled），vascular disease，age 65～74，and sex category（female），CHA2DS2?VASc］［2］進行評分，且積分均≥2分，有明確的抗凝指證后給予抗凝治療，其中服用達比加群酯58例，華法林54例。所有患者的心房纖顫診斷均經心電圖、心電監護或24 h動態心電圖證實。

1.2 排除標準 （1）具有抗凝禁忌證；（2）心臟瓣膜病史（即人工瓣膜或有血流動力學意義的瓣膜病）；（3）入選前6個月之內發生嚴重的致殘性卒中，或者前14天內發生的任何卒中；（4）嚴重的腎功能損傷（肌酐清除率＜ 30 mL/min）；（5）活動性肝病（谷丙轉氨酶＞3倍正常值）；（6）排除急性心肌梗死、急性心包炎、急性心肌炎、甲狀腺功能亢進；（7）入選前14 d有服用其他抗栓藥物；（8）不能隨訪或中途更換抗凝藥。

1.3 方法 根據患者服用抗凝藥分為華法林對比組，達比加群酯觀察組。觀察組患者服用達比加群酯膠囊（規格均為110 mg）用法均為每次110 mg，每日2次，對比組華法林劑量根據患者INR情況個體化劑量給予，INR控制目標均為2.0～3.0，并對兩組患者進行隨訪至少1年時間，隨訪內容包括患者抗凝用藥情況、出血及血栓事件等內容。最后比較兩組在年齡、性別、合并疾病、谷丙轉氨酶（ALT）、血肌酐等一般情況，根據CHA2DS2?VASc積分及HAS?BLED［hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile international normalized ratio，Elderly（＞ 65 years），drugs/alcohol concomitantly，HAS?BLED］積分［2］情況，并對兩組患者在抗凝治療中的出現的主要出血事件、血栓栓塞事件及全因死亡率進行比較，評估達比加群酯的有效性及安全性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差進行描述，計數資料采用頻數和構成比進行描述。計量資料的組間差異性比較采用兩獨立樣本t檢驗進行分析；計數資料采用χ2檢驗進行分析，當理論頻數小于5的個數超過25%時，采用Fisher確切概率法進行分析。本研究為雙側檢驗，檢驗水準為α=0.05，當P＜0.05時，表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料 兩組在年齡、性別、合并的慢性疾病及血谷丙轉氨酶水平、肌酐等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般資料Tab.1 General condition between groups x±s

2.2 CHA2DS2?VASc積分及HAS?BLED積分情況 兩組的CHA2DS2?VASc積分及HAS?BLED積分差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組的CHA2DS2?VASc積分及HAS?BLED積分情況Tab.2 The integration of CHA2DS2?VASc and HAS?BLED between the two groups x±s

2.3 對比兩組血栓栓塞及出血事件情況 在隨訪中華法林組發生出血事件有5例，其中4例為消化道出血，1例為皮下局部瘀斑。4例消化道出血中2例為大出血，2例為輕度出血。達比加群酯組2例發生出血事件，其中1例發生腦出血及1例消化道出血，但兩組出血事件差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組僅達比加群酯組發生1例血栓栓塞事件，差異無統計學意義（P＞0.05）。此外，發生死亡病例情況，華法林組有7例，達比加群酯組3例，死亡率比較差異也無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組血栓栓塞及出血事件情況Tab.3 Thromboembolism and bleeding events in two groups

3 討論

目前我國房顫患病率發病率約0.77%［3］，隨著社會不斷老齡化未來還會進一步增長，房顫患者的平均年齡也呈上升趨勢，男性高于女性。房顫致死致殘的主要原因是血栓栓塞性并發癥，而卒中是最為常見的表現類型，降低卒中危害的關鍵防治措施就是抗凝治療。因此，對房顫患者進行抗凝治療是房顫治療最主要的策略，我國2015年發布的心房顫動：目前的認識和治療建議，已將房顫的抗凝治療列為治療策略的首位［4］。

華法林作為傳統抗凝藥，長期以來是房顫抗凝治療的首選，其預防血栓栓塞事件有效性證據充分，且價格便宜，但受限于自身諸多缺點，如起效慢、治療窗窄、易受藥物及食物的影響，需要長期監測INR等，在國內房顫患者接受口服華法林抗凝仍比較低。根據全球抗凝治療注冊研究（GARFIELD）-中國亞組基線資料顯示，CHA2DS2?VASc≥2分的房顫患者中只有28.3%接受抗凝治療［5］，可見我國房顫患者大部分并未得到有效的抗凝治療。達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的代謝產物達比加群（Dabig?atran）。Dabigatran結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷阻斷了凝血瀑布的最后步驟及血栓形成［6］。RE?LY試驗［7］是一項多中心隨機臨床非劣效性研究，結果發現達比加群110 mg組與華法林組的比較療效相當而大出血風險降低，但目前國內仍缺乏中長期使用達比加群酯的臨床資料。

本研究對兩組患者進行至少1年時間以上的隨訪表明：達比加群酯組在出血事件、血栓血栓事件及全因死亡率比較差異無統計學意義，提示達比加群酯110 mg bid在非瓣膜性房顫房顫患者中抗凝的有效性不劣于華法林，有關出血安全性方面與華法林相當，但達比加群酯服用方便，不受食物影響，無需監測INR，且目前已納入國家基本醫保藥物，價格較前明顯下降，在提高患者抗凝依從性方面有明顯優勢。然而，本研究患者入選對象偏少，達比加群酯在國內長期應用的有效性及安全性有待更多臨床數據進一步驗證。