靜脈內平滑肌瘤病及伴心臟受累病的臨床病理分析

付 穩 商建峰 陳 東 武 迎 方 微 滕 飛 崔亞艷 張 哲 連國亮 梅少帥 韓麗媛 李彥瑋

靜脈內平滑肌瘤病(intravenous leiomyomatosis，IVL)是一種少見的特殊類型的子宮平滑肌腫瘤。該腫瘤組織學上呈良性，但是具有侵襲靜脈和淋巴管的特點，常常超出子宮范圍，沿宮旁靜脈、髂靜脈延伸達下腔靜脈，甚至累及右心或肺動脈，稱為心臟內平滑肌瘤病(intracardiac leiomyomatosis，ICL)，可能導致右心衰竭，三尖瓣阻塞，肺栓塞等，具有潛在的致命性。IVL由Birck-Hirschfeld，于1896年首先報道[1]。目前國內外文獻報道IVL< 300例，ICL< 100例，多為個案報道。IVL發展隱匿，臨床表現缺乏特異性，尤其對心臟首發癥狀者診斷困難，且可造成嚴重后果，因而越來越受到臨床和病理醫師的重視。本文回顧性分析北京安貞醫院2007年至2017年近10年IVL和ICL 23例患者的臨床及病理資料，對其臨床表現、病理形態及免疫組化特點進行分析，旨在提高臨床及病理醫師對IVL的認識。

資料與方法

圖1 ICL大體標本腫瘤條索狀，頭部呈圓形，略膨大；圖2 影像學心臟CTA中ICL位于右心房(箭頭所指)；圖3 IVL腫瘤位于血管內，腫瘤由成熟的梭形平滑肌細胞和豐富的血管組成，間質玻璃樣變性(HE 4×10)；圖4 腫瘤細胞包繞侵襲血管(HE 10×10)；圖5 免疫組織化學染色SMA彌漫陽性(4×10)；圖6 免疫組織化學染色CD31 腫瘤周邊血管內皮及腫瘤內血管內皮陽性，腫瘤細胞陰性(4×10)

1.資料來源 收集安貞醫院2007年1月至2017年10月，IVL及ICL患者的臨床及病理資料23例，患者均為女性，年齡 33～76歲，中位年齡46歲；13例行子宮雙附件全切手術，8例行下腔靜脈內腫物取出術及心臟腫物切除術，1例行盆腔血管腫物切除術，1例為肺移植術后受體肺解剖。

2方法 組織學及免疫組織化學染色：所有病例標本均經10%甲醛固定，常規石蠟包埋，切片厚度4 μm，分別進行HE染色和免疫組織化學染色。免疫組織化學染色操作在LEICA BOND-MAX全自動免疫組化染色儀上進行，嚴格按試劑盒及儀器操作說明書進行染色。SMA、Desmin、ER、PR、HMB45、CDl0、CD31、Ki-67均購自北京中杉金橋生物技術公司。染色結果根據組織內部陽性對照與陰性對照進行判斷。

結 果

1. 臨床特點 (1)2007年至2017年近10年安貞醫院切除子宮平滑肌瘤4 137例，其中IVL 23例，占平滑肌腫瘤的0.56%。

(2)23例中,8例IVL患者同時伴有ICL(占IVL的34.8%)：4例表現為活動后心悸、氣短，乏力；1例暈厥；1例顏面及下肢水腫；2例無癥狀，體檢時發現心臟內包塊就診。

(3)其余15例IVL患者,10例表現為月經異常，不規律出血；3例表現為腹痛、腹脹；1例無癥狀，體檢發現盆腔包塊就診；1例為雙側肺大泡，肺氣腫行肺移植術受體肺出現受體肺淋巴管平滑肌瘤病。

(4)23例IVL患者其中1例2年后復發，其余術后至目前未見復發。

2. 肉眼標本特點 子宮不規則增大，子宮壁及宮旁闊韌帶可見多發結節狀、條索狀腫物，表面光滑。腫物似蠕蟲樣，游離在血管腔內或與血管壁相連，易拉出，抽出后可見光滑的管腔壁和少量漿液，延伸至下腔靜脈及右心臟手術標本均為粗細不等光滑條索樣，典型者腫瘤頭部呈圓形或橢圓形，略膨大，頸部較細，體部呈條索狀，較粗，尾部變細，部分不整(圖 1)，手術時常分成幾段送檢，切面呈灰白色，相對普通子宮平滑肌瘤，IVL切面質地偏軟，局灶編織樣，部分區域呈膠凍樣改變。

3. 鏡下標本特點 腫瘤由成熟的梭形平滑肌細胞和豐富的血管組成，腫瘤細胞呈漩渦狀排列，形態溫和，多無異型性，核分裂象0～3個/10 HPF。與普通子宮平滑肌瘤相比，IVL具有以下特點：①腫瘤位于血管內，腫瘤細胞和血管內皮細胞間可見空隙，瘤體表面和脈管壁內均被覆一層扁平血管內皮細胞(圖3)；②腫瘤細胞可以包繞侵襲血管(圖4)；③間質血管豐富，可見較多薄壁血管及厚壁血管，血管擴張扭曲，部分似血管瘤樣改變，④腫瘤間質黏液樣變性、玻璃樣變及水腫明顯且廣泛；⑤免疫組織化學：所有病例SMA、Desmin、ER 和PR均為彌漫陽性， HMB45及CDl0均為陰性， CD31腫瘤周邊血管內皮及腫瘤內血管內皮陽性，腫瘤細胞陰性，Ki-67陽性指數約1%～2%(圖5～6) 。

討 論

IVL較少見，尤其ICL較罕見， IVL臨床表現多樣，且缺乏特異性，發病隱匿，易導致臨床工作中出現漏診和誤診。在心臟外科就診的患者常被誤診為右心腫瘤，而忽略了下腔靜脈內腫瘤和子宮盆腔的病變，在婦科就診的患者常忽略了靜脈內腫瘤和心臟內病變。

WHO關于IVL的ICD-O:/1(國際腫瘤學疾病分類，編碼為1)表明，該腫瘤的生物學行為不明。目前該病發病機制尚不十分清楚，存在兩種假說[2]：一種觀點認為，由子宮平滑肌瘤向血管腔內侵襲形成；另一種觀點認為，直接來源于子宮血管內壁平滑肌組織，目前更傾向于前一種觀點，IVL免疫組化更支持前一種觀點，本研究資料結果也支持后一種觀點。Kokawa等[3]報道了1例IVL患者，雖已絕經3年，仍具有很高的雌激素和雌激素受體水平。該患者術前血清雌激素達761.28pmol/L(正常0-215.94 pmol/L)，術后10 d檢測血清雌激素水平，降至正常絕經后水平，多數IVL的復發與保留卵巢有關，提示高濃度的雌激素和雌激素受體在其發病機制中也可能起著十分重要的作用。

基因學研究方面發現[4]，IVL細胞中存在12q15-qter或14q24-qter染色體畸變，而約40%～50%的子宮平滑肌瘤也有12q14- 15染色體異常。Buza Natalia等[5]對9例IVL研究發現，9例均有子宮肌瘤病史，且均擁有野生型MED12基因的密碼子44，表明IVL不同于普通平滑肌瘤，具有獨特的發病機制，與MED12基因突變有關，且在9例IVL病例中，均發現了多個染色體畸變，最多見的是染色體22q11.23- q13.31和22q12.3- q13.1缺失及 4q11.2染色體變異，4q11.2染色體編碼人類入侵10(HEI10)基因的增強劑，HEI10對細胞的傳播、運動和侵襲有負調節作用，4q11.2染色體變異使 HEI10的減少，從而使細胞的遷移和入侵速度更快，理論上可以為IVL的血管侵襲及穿透能力這一獨特的生物學特性提供解釋。

Ordulu等[6]研究了12例IVL病例的分子細胞遺傳學表明，IVL與子宮平滑肌瘤有一定相關的分子遺傳特征，表達譜又與平滑肌肉瘤病例相似，支持IVL的中間、準惡性行為。

總結本研究資料結果及分析國內外文獻報道[7-9]的IVL及ICL的臨床資料發現，患者多有子宮肌瘤病史，說明IVL及ICL的發病與子宮肌瘤有較強的相關性，但從子宮肌瘤的診斷到發現 ICL的中位發病時間較長。超聲可以幫助了解腫瘤在心腔內的活動度，多排CT螺旋掃描可以全面顯示病變的大小、累及范圍及生長方式，有助于明確腫瘤來源、腫瘤與靜脈壁粘連情況并進行鑒別診斷，有助于手術方案的制訂[10]。

病理學檢查對本病的診斷起著決定性的作用，術前活檢或術中冰凍病理往往可以彌補臨床表現及影像學診斷率低的不足。IVL及ICL在大體標本上有相當特異的表現，腫瘤呈蠕蟲狀延伸至靜脈內，直至右心。鏡下良性子宮平滑肌瘤的各種亞型如富于細胞性、非典型性、上皮樣或脂肪平滑肌瘤等都可在IVL中見到；腫瘤由成熟的梭形平滑肌細胞和豐富的血管組成，與普通平滑肌瘤相比，IVL 的平滑肌瘤細胞生長于襯有內皮細胞的脈管內，該病血管增生更明顯，黏液樣變性、玻璃樣變及水腫更明顯而廣泛。免疫組織化學表現為平滑肌源性抗原SMA、Desmin、ER、PR等彌漫表達，ER、PR陽性提示其激素相關性。

IVL需與富于血管平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、低度惡性子宮內膜間質肉瘤等鑒別。IVL在子宮靜脈內可見蠕蟲樣的平滑肌瘤，而富于血管平滑肌瘤間質內可見較多血管，但血管內無肌瘤形成；子宮平滑肌肉瘤伴血管侵犯時，脈管內可見由平滑肌細胞組成的瘤栓，但瘤細胞異型性明顯，病理性核分裂象易見，可見凝固性壞死等惡性特征；低度惡性子宮內膜間質肉瘤侵犯血管時，免疫組化標記CDl0陽性，平滑肌標志物陰性，可資鑒別。IVL累及下腔靜脈及心臟時，需與心臟黏液瘤、血栓及腎臟惡性腫瘤轉移瘤等鑒別，根據發病部位、影像學及病理學檢查可與之鑒別。

大多數IVL患者預后較好，但該病有潛在復發的可能，復發時間與腫瘤是否徹底切除有關，部分患者腫瘤可在術后15年復發[11]，本研究有1例患者2年后復發，Ahmed等[12]報道，術后腫瘤復發率為30%。對無生育要求者需切除腫瘤及子宮、雙側附件，并高位結扎卵巢血管；對于不可能完整切除的病例，建議采用雙側輸卵管切除術或使用促性腺激素釋放激素受體激動劑進行激素治療，對腫瘤切除不完全或保留卵巢者，應加強長期隨診。

IVL是子宮肌瘤的一種少見的特殊類型，組織學上呈良性，但生物學行為不明，傾向一種中間、準惡性行為，有潛在的危險性，發病機制比較復雜，不同于普通的子宮平滑肌瘤，臨床及病理醫師應了解和掌握其知識，有助于早期識別，做出正確診斷。