198例川崎病兒童凝血狀態分析

邵魏 袁越 林利 馬曙軒 高路 崔烺

川崎病（Kawasaki disease，KD）導致的心臟及冠狀動脈損害已成為兒童最常見的獲得性心臟病［1］。其相關的冠狀動脈瘤及冠狀動脈血栓可最終導致患兒發生缺血性心臟病、心力衰竭［2］。目前，國內外主要依據冠狀動脈擴張程度推薦分級抗凝及抗血小板治療方案［3-5］。然而，經規范治療后的患兒預后仍存在差異。這些患者并未再進行全面的凝血狀態尤其是血小板功能的評估。

血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）由德國學者Hartert于1948年發明［6］，是一款根據血凝塊強度變化來評價人體凝血、纖溶過程的凝血功能檢查設備。相對于傳統凝血檢查，TEG檢測能全面的反映包括血小板凝聚功能在內的人體的凝血狀態，已成為臨床常用的出凝血功能檢測工具。本研究擬應用TEG對198例KD患兒進行檢查，以期全面評估KD患兒的凝血狀態、血小板功能。

資料與方法

1.研究對象入選及排除標準 （1）KD患兒納入標準：2016年5月1日至2016年12月31日，于北京兒童醫院心臟內科住院治療的KD患兒，KD診斷標準采用2010年日本循環協會制定的標準［5］。

（2）KD患兒排除標準：①合并血液系統疾病、其他自身免疫性疾病、嚴重感染的KD患兒。②病前應用影響血小板、凝血因子功能的藥物和血制品的KD患兒。③不完全KD患兒。④病程＞14d的KD患兒。⑤TEG檢查前已應用IVIG、糖皮質激素治療的KD患兒。

（3）KD患兒研究分組標準：①根據谷丙轉氨酶（ALT）水平將KD患兒分為ALT正常組（≤40IU/L），ALT升高組（40～100IU/L），ALT升高組（≥100IU/L）。②根據年齡不同將KD患兒分為≤1歲組，1～5歲組，≥5歲組。③根據初治時間不同將KD患兒分為病程＜5d組，病程5～10d組，病程＞10d組。④根據冠狀動脈損傷程度將KD患兒分為冠狀動脈正常組，冠狀動脈擴張組。

（4）對照組情況：本研究入選對照兒童165例，為同時于北京兒童醫院擬行擇期矯形、整形手術的兒童，對照兒童術前檢查排除了創傷、血液系統疾病、自身免疫性疾病及感染性疾病，未應用影響凝血及血小板功能的藥物。

2.TEG檢查設備及觀測指標 檢測儀選用TEG 5000，檢查試劑包括CaCl2，蒸餾水，檢查試管包括普通檢測杯、高嶺土管。檢測儀、試劑及試管均由Haemoscope公司提供。納入研究的KD患兒治療前采集靜脈血2mL加入枸櫞酸鈉抗凝管并2h內完成TEG檢驗。TEG觀測指標包括①反應時間（reaction time，R）：反映凝血因子及凝血抑制因子的動態平衡。②血凝塊形成時間（coagulation time，K）：反映纖維蛋白原水平。③角度（alpha angle，α）：反映纖維蛋白原與血小板的功能。④血塊最大振幅（maximum amplitude，MA）：反映血小板凝聚功能。⑤凝血指數（coagulation index，CI）：是評估凝血狀態的綜合指標，根據 CI=0.2454R+0.0 184K+0.1655MA-0.0241α-0.0220進行計算。

3.統計學方法 應用SPSS 24.0統計軟件進行分析。正態分布計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多樣本均數比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），非正態分布計量資料采用中位數（M）及四分位間距（25%，75%）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以頻數（率）表示，采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.本研究入選KD患兒198例，對照組165例，KD組及對照組兒童性別及年齡差異無統計學意義（表1）。

表1 KD患兒及對照組年齡、性別情況［n，M（QR）］

2.KD患兒與對照組的TEG參數比較 相比于正常對照組，KD患兒的R、K縮短，α角、MA增大，CI增高（P＜0.01，表2）。

3.不同冠狀動脈病變的TEG參數比較 相比于冠狀動脈正常組，冠狀動脈擴張組KD患兒R、K縮短（P＜0.05）。 α角、MA、CI在兩組間，差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

表2 KD組和對照組TEG參數比較［±s，M（QR）］

表2 KD組和對照組TEG參數比較［±s，M（QR）］

/deg MA/mm CI組別 R/min K/min α角KD組（n=198） 5.68 ±1.19 1.00（0.90，1.20）75.53±2.46 73.53±3.38 2.85±1.05對照組（n=165） 6.32±1.19 1.60（1.40，1.80） 66.43±4.35 57.04±5.32 -0.51±1.33 t/z值 -5.12 -15.08 23.86 34.47 26.32 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

5.不同肝功能狀態下的TEG比較 三組間R、K、α角、CI存在差異（P＜0.01）。組間兩兩比較，ALT升高組（≥100IU/L）與ALT正常組相比，R、K延長，α角、CI減小（P＜0.01）。 ALT升高組（40～100IU/L）與ALT正常組相比 K延長（P＜0.05）。MA在三組間差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。

6.不同年齡KD患兒的TEG參數分析 三組間R、K、α角、CI比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。組間兩兩比較，年齡≤1歲組與年齡1～5歲組相比，R、K縮短，α角、CI增大（P＜0.01）。 年齡≤1歲組與年齡≥5歲組相比，R、K縮短，α角、CI增大（P＜0.01）。MA值在三組間差異無統計學意義（P＞0.05，表5）。

7.不同性別KD患兒的TEG參數分析 兩組間TEG各參數，差異無統計學意義（P＞0.05，表6）。

8.不同病程KD患兒TEG參數分析 三組間，K、α角度，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間兩兩比較，病程＞10d組與病程＜5d組相比，K縮短、α角增大（P＜0.05）。提示病程＞10d的患兒較病程＜5d的患兒凝血狀態進一步增高（表7）。

討 論

1967年，日本學者川崎富作首先對KD進行了完整闡述并報道［7］。該病在5歲以下男性兒童及亞洲族裔中最為常見［8］。其所致的血管炎可侵犯體動脈及冠狀動脈9］。冠狀動脈是本病最易累及的血管，急性期冠狀動脈并發癥的發生率可達20.6%［10］。KD所致的冠狀動脈后遺癥已成為成人冠狀動脈性心臟病的原因之一［11-12］。

表3 不同程度冠狀動脈病變KD患兒TEG參數的比較［±s，M（QR）］

表3 不同程度冠狀動脈病變KD患兒TEG參數的比較［±s，M（QR）］

冠狀動脈正常組（n=132） 5.80 ±1.16 1.00（0.90，1.10）75.27±2.19 73.58±3.23 2.75±0.96冠狀動脈擴張組（n=66） 5.43±1.23 0.90（0.80，1.20） 76.04±2.87 73.44±3.68 3.06±1.19 t/z值 2.094 2.138 -1.932 0.268 -1.932 P值0.038 0.033 0.055 0.789 0.055

表4 不同肝功能狀態KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

表4 不同肝功能狀態KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

注：ALT≤40IU/L組與ALT40～100IU/L組比較，*P＜0.05，ALT≤40IU/L組與ALT≥100IU/L比較，#P＜0.01

≤40IU/L（n=129） 5.50（4.65，6.20） 0.90（0.80，1.10） 76.10（74.30，77.70） 73.20 ±3.52 3.10（2.30，3.75）40 ～100IU/L（n=34） 6.00（5.28，6.43） 1.10（0.90，1.20）* 74.70（73.70，76.40） 74.23 ±2.39 2.60（2.28，3.25）≥100IU/L（n=35） 6.40（5.80，7.10）# 1.10（1.10，1.20）# 74.10（73.60，75.50）# 74.06 ±3.58 2.10（1.80，3.00）#P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.206 ＜0.01

表5 不同年齡KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

表5 不同年齡KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

注：年齡≤1歲組與1～5歲組比較，*P＜0.01；年齡≤1歲組與≥5歲組比較，#P＜0.01

≤1歲（n=37） 5.01±1.04 0.80（0.80，1.10） 77.30±2.22 73.30（69.60，76.70）3.41±0.97 1～5歲（n=136） 5.78±1.15* 1.00（0.90，1.10）* 75.26±2.32* 74.20（71.33，75.80） 2.77±1.01*≥5歲（n=25） 6.13±1.26# 1.20（0.95，1.20）# 74.33±2.26# 74.50（71.65，76.70） 2.48±1.07#P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.527 ＜0.01

表6 不同性別KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

表6 不同性別KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

男性（n=123） 5.59 ±1.22 1.00（0.80，1.10）75.63±2.58 73.80±3.38 2.96±1.07女性（n=75） 5.83±1.13 1.00（0.90，1.20） 75.36±2.24 73.10±3.36 2.69±0.99 t/z值 -1.403 -0.850 0.750 1.405 1.779 P值0.162 0.395 0.454 0.162 0.077

表7 不同病程KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

表7 不同病程KD患兒TEG參數比較［±s，M（QR）］

注：病程＜5d組與＞10d組比較，*P＜0.05

＜5d（n=12） 6.12 ±0.89 1.10（1.00，1.10） 74.75（74.00，75.48） 71.45（69.78，74.68）2.34±0.99 5 ～10d（n=176） 5.68 ±1.20 1.00（0.90，1.20） 75.60（73.93，77.20） 74.30（71.50，75.88） 2.87 ±1.03＞10d（n=10） 5.19 ±1.34 0.80（0.80，1.03）* 77.60（76.30，78.93）* 72.20（70.60，76.60） 3.26 ±1.32 P值0.192 0.04 0.028 0.234 0.111

嚴重的冠狀動脈病變患兒可合并冠狀動脈血栓形成，因此抗栓治療在KD患兒治療中具有十分重要的地位。但迄今為止，KD患兒抗栓治療方案的制定均依據于其冠狀動脈受累的嚴重程度［13-14］。作為促成血栓形成的另一個重要因素，KD患兒的凝血狀態卻少被詳細評估。臨床缺乏依據KD患兒凝血狀態指導抗凝、抗血小板治療的循證學依據。

Sakurai等［15］曾對治療前KD患兒的凝血功能進行評估，發現KD患兒的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）延長升高。而Chen等［16］的研究卻提示，KD急性期患兒PT、APTT與正常對照組無差別。陽明玉等［17］的研究顯示，KD患兒PT、APTT均比正常對照組縮短。類似的研究中結論卻不一致，這提示PT、APTT在反映KD患兒凝血狀態中缺乏特異性。Han等［18］在研究中發現，KD患兒血小板計數在疾病恢復期仍進行性升高。因此單純根據KD患兒血小板計數估計血小板凝聚功能可能并不準確。上述檢查并不能精準評估KD患兒的凝血狀態。

本研究發現，與對照組相比，KD組患兒TEG參數中R、K時間縮短，α角、MA增高，CI增高，結果提示KD患兒血液呈現高凝狀態，此高凝狀態與凝血因子激活增強，血小板功能增強有關。Chen等［16］曾應用TEG對20例KD患兒進行凝血狀態研究，本研究的結論與其一致。

冠狀動脈擴張程度是評判KD嚴重程度和預后的重要指標。本研究發現，KD合并冠狀動脈病變患兒的凝血狀態高于冠狀動脈正常的患兒，差異表現為凝血因子激活的增強而不是血小板凝聚功能的增強。這提示，在抗血小板治療基礎上，冠狀動脈病變程度嚴重的KD患兒聯用抗凝藥物以控制患兒的高凝狀態并預防血栓形成可能是一個合理的方案。

KD累及肝臟可致血清膽紅素、轉氨酶升高［19］，而肝臟受損也可致凝血因子合成障礙。本研究發現，相比于ALT正常患兒，ALT＞100IU/L組KD患兒的R、K時間延長，α角減小，CI降低，結果提示肝損害可通過凝血因子及FIB合成減少影響KD患兒的凝血狀態，但KD合并肝損害患兒仍存在血小板凝聚功能增強的狀態。

文獻報道，年齡＜1歲、男性是KD冠狀動脈損害的高危因素［20］。提示＜1歲KD患兒可能存在更嚴重的血管炎性反應。本研究發現，年齡≤1歲組KD患兒的R、K縮短，α角、CI增大，不同性別KD患兒TEG參數無差異，提示嬰兒KD患者較其他年齡KD患兒的凝血狀態更高，差異主要表現為凝血因子激活的增強，性別對KD患兒凝血狀態無影響。

本研究發現，KD病程＞10d的患兒K時間較病程＜5d的患兒更短，α角更高，提示延遲治療的KD患兒凝血狀態進一步增強，主要表現為FIB及凝血因子激活的增強，由于病程＞10d組患兒人數較少，因此尚需更大規模的入組人群進行研究以進一步明確KD患兒首次就診時間與凝血狀態的關系。

本研究發現，KD患兒凝血狀態呈現高凝，該凝血狀態的升高與凝血因子激活與血小板功能增強均相關。應用TEG檢測有利于發現KD患兒的高凝狀態及成因，可為臨床抗凝決策提供一定的詢證學依據及指導。