雙嘧達莫改善冠狀動脈慢血流患者收縮和舒張功能的分析

王穎 李曉明 邢悅 孫秀艷

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指患者因胸痛等心肌缺血癥狀進行診斷性冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG），心外膜冠狀動脈未發(fā)現(xiàn)器質性病變，而遠端發(fā)生血流灌注延遲的現(xiàn)象［1-2］，1972年首次由Tambe提出。左心室舒張功能下降一般出現(xiàn)在收縮功能異常之前，而且通常為區(qū)域性病變，彩色多普勒檢查可見CSF患者存在舒張功能下降，多普勒組織成像（tissue doppler ima-ging，TDI）則可以更準確地評價區(qū)域性或整體性左心室功能，因此更常用于CSF患者的臨床評價［3］，其中心肌工作指數(shù)（myocardial performance index，MPI）是最常用的指標［4］。雙嘧達莫由于具備擴血管和抗血小板雙重作用而常用于輔助阿司匹林預防血形成，可以通過抑制冠狀動脈紅細胞和內皮細胞再攝取腺苷酸而增加其細胞外含量，最終起到擴張血管的作用［5］。由于雙嘧達莫可以改善缺血性心肌病左心室舒張功能，使CSF患者冠狀動脈造影檢查時血流恢復［6］，但其對CSF患者的左心室舒張和收縮功能的影響目前尚不明確。為進一步評價雙嘧達莫對CSF患者左心室舒張和收縮功能的影響，本研究納入部分患者進行對比分析，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1.一般資料 選擇2015年1月至2017年12月，在我院就診的CSF患者，入選標準：①年齡≤75歲，性別不限；②胸痛、心絞痛等病史3個月以上，冠狀動脈造影顯示最少有一支大冠狀動脈為CSF；③了解研究內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：①既往充血性心力衰竭、急性冠狀動脈綜合征、瓣膜性疾病、心律失常等病史；②合并肝、腎、呼吸、血液系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；③對雙嘧達莫過敏或過敏性體質者。符合入選標準的患者42例（CSF組），再選擇同期因可疑心血管疾病進行冠狀動脈造影的受試者42例作為對照組，要求冠狀動脈造影檢查結果為陰性。

2.治療方法 所有CSF患者完成冠狀動脈造影后給予雙嘧達莫（25mg/片，國藥準字H14020968，亞寶藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)），75mg/次，2 次/d，療程 2 個月。

3.評價方法 ①冠狀動脈造影：采用股動脈入路標準 Judkin方法，30幀/s（Allura Xper FD10，飛利浦醫(yī)療科技生產(chǎn)），患者造影期間評價CSF，冠狀動脈血流率采用TIMI幀數(shù)表示，即計算冠狀動脈血管從造影劑開始著色至標準化的遠端標記顯影所需的幀數(shù)。為客觀定量評價冠狀動脈血流，兩位盲態(tài)高年資影像科醫(yī)師分別進行資料分析，記錄造影劑分別達到左前降支（LAD）、左旋支（LCx）、右冠狀動脈（RCA）末端的時間，末端均以各動脈遠端分叉口為標記，各動脈正常顯影時間為（36.2±2.6）幀、（22.2±4.1）幀和（20.4±3.0）幀。 由于 LAD較另外兩支長，所以顯影時間通常最長，因此采用LAD幀數(shù)/1.7進行校正，所以校正后LAD幀數(shù)為（21.1±1.5）幀［7］。患者幀數(shù)超過正常水平2個標準差即視為CSF，每一例患者和健康對照組人群三支動脈幀數(shù)的總和再除以3即為每位受試者的幀數(shù)總和。②超聲心動圖：患者均接受左側臥位二維超聲心動圖檢查（Vivid S5，通用電氣），探頭頻率為2.5～3.5MHz，M型超聲心動圖測量左心室的直徑、厚度，改良Simpson法計算LVEF、LVESD、左心室舒張末期直徑（LVEDD），左心室容積指數(shù)（LVVI）采用左心室容積/體表面積（m2），彩色多普勒成像技術（color Doppler imaging，CDI）技術采用脈沖式多普勒于二尖瓣末端測量最大填充速度，同步測量舒張早期峰值速度（E峰值）、舒張晚期峰值速度（A峰值）、E峰下降時間（DT）、左心室射血時間（ET）、等容舒張時間（IVRT）、等容收縮時間（IVCT）。隨后轉換至TDI模式測量二尖瓣環(huán)內血流速度，同步測量并記錄收縮期峰值運動速度（Sm）、收縮早期血流速度（Em）、晚期血流速度（Am）和 ET、IVRT、IVCT。MPI采用IVRT+IVCT除以左心室ET，CDI和TDI各計算一次。

4.統(tǒng)計學處理 以SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗。采用Logistic回歸分析對不同因素相關性進行篩選。組間比較采用Mann Whithey U檢驗；計數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般結果 兩組受試者均順利完成檢查，無過敏性休克、心室顫動、造影劑外漏等嚴重不良反應，兩組各有3例和5例受試者出現(xiàn)穿刺點出血等不良事件。兩組人口學、基礎疾病、生命體征及超聲檢查資料組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CSF組LAD、LCx、RCA和平均幀數(shù)均高于對照組（P＜0.05，表1）。

2.雙嘧達莫對超聲心動圖的影響 兩組基線CDI和TDI參數(shù)組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），雙嘧達莫治療后 E、A、E/A比值、IVRT、DT和MPI等CDI參數(shù)無明顯變化（P＞0.05），而Sm、Em、Am、Em/Am、IVRT和MPI等TDI參數(shù)均有升高（P＜0.05，表2）。

表1 兩組人口學及病情資料比較［±s，n（%）］

表1 兩組人口學及病情資料比較［±s，n（%）］

比較項目 CSF組（n=42）對照組（n=42） t/χ2 P值年齡/歲48.56±7.43 46.97±6.311.038 0.886性別/（男/女） 31/11 29/13 0.233 0.629 BMI/（kg/m2） 22.65 ±4.08 23.39 ±3.451.348 0.597合并疾病高血壓 29（69.1） 23（54.8） 1.817 0.178糖尿病 20（47.6） 26（61.9） 1.730 0.188高脂血癥 7（16.7） 13（31.0） 2.363 0.124吸煙史 16（38.1） 12（28.6） 0.857 0.355飲酒史 19（45.2） 11（26.2） 3.319 0.069生命體征及超聲檢查心率/（次/分） 73.54±10.28 77.95±9.821.391 0.637收縮壓/mmHg 136.59±6.79 132.67±7.530.967 0.804舒張壓/mmHg 76.38±9.45 73.68±4.321.689 0.531 LVEDD/mm 47.85±3.64 46.47±3.950.7660.842 LVESD/mm 33.76±3.35 32.83±3.911.397 0.552 LVEF/% 61.86±2.39 62.54±2.270.763 0.608室間隔厚度/mm 10.48±1.15 10.27±0.960.537 0.917心室后壁厚度/mm 8.19±1.06 8.05±1.331.305 0.677左心房直徑/mm 33.41±2.28 33.56±2.491.097 0.762 TIMI幀數(shù)LAD 48.67±13.54 32.86±3.355.397 ＜0.001 LCx 33.51±11.49 21.63±1.926.961 ＜0.001 RCA 36.98±6.38 20.83±1.297.039 ＜0.001平均幀數(shù)36.83±7.29 25.64±4.325.389 ＜0.001

討 論

CFR是評價冠狀動脈在需求增加時能血流量提升的能力，CSF患者CFR通常出現(xiàn)下降。基礎研究認為CSF是冠狀動脈遠端充盈時間延長，目前認為微血管及內皮功能障礙、小血管病變、炎癥反應、神經(jīng)激素失衡是其可能的病因，但小血管功能障礙是主要的病理生理學改變［8-9］。 Li等［10］甚至認為CSF是小血管抵抗性增加導致的病理改變，Y?lmaz等［9］對CSF患者右心室心肌活檢發(fā)現(xiàn)內皮功能退行性變、纖維肌細胞增生、內膜中層肥大和肌內膜細胞增殖等病理改變。與本研究結果相似，Yoneyama等［10］對左心室心肌活檢發(fā)現(xiàn)CSF患者由于細胞水腫、毛細血管破壞、動脈管腔狹窄等導致內膜上皮增厚，而使用雙嘧達莫冠狀動脈注射后冠狀動脈灌流恢復，因此其推測血流緩慢的主要原因是冠狀動脈功能性阻塞，但注射硝酸甘油無明顯效果，無法獲得確定性結論。隨后的臨床研究進一步證實，冠狀動脈直徑＞200μm時硝酸甘油能擴張動脈阻塞，而＜200μm時只有雙嘧達莫可以起效［11］。

心肌閃爍法檢查法發(fā)現(xiàn)28%～75%的CSF患者出現(xiàn)心肌缺血，表明CSF可能導致心絞痛、心肌梗死等心血管事件；另一方面，血管內超聲檢查發(fā)現(xiàn)心內膜廣泛鈣化斑、外周血和冠狀竇內皮素-1濃度上升、一氧化氮水平下降等異常進一步證實微血管缺血病理狀態(tài)的存在［12］。缺血性心臟病首先影響左心室收縮功能，臨床上CDI主要用于評價左心室舒張功能，與既往研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)CSF患者CDI檢查可見E峰下降、A峰上升、E/A比值下降、IVRT和等容收縮時間延長。TDI檢查一般比CDI結果可靠，?elik等［13］采用 TDI測量 CSF患者左心室舒張功能，可見E峰和E/A比值明顯下降。收縮期峰值速度（Sm）是TDI重要指數(shù)，通常用于評價左心室收縮功能，TDI和CDI檢查均可用于計算MPI以反映反映左心室收縮、舒張功能，Watanabe等［14］發(fā)現(xiàn)CSF患者與健康受試者Sm相似，而MPI高于健康人群，不過TDI檢查則無明顯差異；Sadamatsu等［15］計算CSF患者MPI時發(fā)現(xiàn)其明顯增加，本研究結果也發(fā)現(xiàn)，CSF患者CDI和TDI測量的MPI均增加，而Sm明顯下降，同時EF兩組無明顯差異，因此筆者認為CSF相關的左心室收縮和舒張功能障礙均發(fā)生在組織水平。

表2 兩組超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

表2 兩組超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

CDI E/（cm/s） 70.02±10.13 71.32±11.46 2.375 0.538 76.38±12.86 77.32±12.39 1.067 0.845 A/（cm/s） 78.59±8.47 77.85±8.64 1.384 0.687 75.49±6.07 74.85±6.02 0.846 0.561 E/A比值 0.87±0.16 0.93±0.16 0.902 0.885 1.04±0.19 1.05±0.18 0.538 0.787 IVRT/ms 96.48±8.07 93.91±8.04 1.304 0.716 90.36±7.65 89.84±7.68 1.214 0.607 DT/ms 223.05±21.34 224.67±20.22 0.986 0.884 217.58±25.53 215.20±26.34 1.357 0.232 MPI 0.53±0.05 0.52±0.03 0.627 0.923 0.49±0.04 0.48±0.05 0.428 0.914 TDI Sm 8.45±0.86 8.73±0.86 3.974 0.038 9.17±0.95 9.23±0.96 0.689 0.768 Em 7.38±0.69 7.85±0.65 3.128 0.005 7.93±0.52 7.85±0.54 0.864 0.859 Am 9.98±0.93 9.43±0.81 4.267 0.012 9.25±1.06 9.15±1.06 1.067 0.680 Em/Am 0.78±0.85 0.85±0.96 6.387 0.001 0.89±0.13 0.89±0.12 0.531 0.991 IVRT 76.34±4.63 72.81±4.73 5.675 0.003 73.67±4.35 74.35±7.79 0.891 0.734 MPI 0.47±0.03 0.44±0.03 3.867 0.032 0.46±0.02 0.45±0.03 0.581 0.967

本研究結果表明，CSF患者存在左心室收縮和舒張功能下降，而雙嘧達莫口服兩個月能明顯改善舒張和收縮功能，尤其在組織水平表現(xiàn)更明顯。由于CSF存在微血管抵抗等病理生理改變，而雙嘧達莫具有擴血管和抗血小板雙重作用，立項初期筆者推測其可以改善CSF患者的收縮和舒張功能，但本研究結果中雙嘧達莫治療后左心室常規(guī)收縮和舒張指數(shù)并無明顯改變，而且彩色多普勒心肌組織檢查參數(shù)基本正常，雙嘧達莫明顯增加CSF患者Sm，雙嘧達莫治療后CDI檢查測量MPI無明顯下降，而TDI測量MPI則明顯下降，表明雙嘧達莫對改善心肌泵血功能有一定的積極意義，但確切結果需要進一步證實。本研究不足之處也很明顯，①單中心研究，樣本量偏少，結果代表性較差；②未對患者進行長期隨訪，雙嘧達莫對臨床預后的影響無法確定；③出于倫理考慮，未進行雙嘧達莫對健康人群血管造影的影響分析。

綜上所述，CSF與左心室收縮、舒張功能下降有關，雙嘧達莫治療能改善組織水平微血管功能，但確切的療效需要大樣本對照研究證實。