阿托伐他汀改善蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的預(yù)后分析

王潤(rùn)俊

摘 要：目的 對(duì)阿托伐他汀可降低腦損傷標(biāo)記物并減少SAH后腦血管痙攣的發(fā)生率進(jìn)行研究。方法 選取2015年1月～12月本院經(jīng)血管造影明確診斷血管瘤破裂導(dǎo)致的自發(fā)性SAH且發(fā)病48 h內(nèi)的患者40例，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和阿托伐他汀組，每組20例。對(duì)照組給予保護(hù)腦神經(jīng)，預(yù)防腦血管痙攣等常規(guī)治療；阿托伐他汀組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀，每周記錄谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶以及肌酸激酶評(píng)估肝損傷及肌損傷。每天記錄腦損傷標(biāo)記物變化情況。記錄血管造影或經(jīng)顱多普勒測(cè)量大腦中動(dòng)脈血流峰值超過160 m/sec為發(fā)生血管痙攣的指標(biāo)。結(jié)果 阿托伐他汀組與對(duì)照組肝損傷及肌損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。阿托伐他汀組血清中vWF因子平均濃度11.95 ng/ml，低于對(duì)照組21.59 ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；阿托伐他汀組血清中S100β因子平均濃度50.8 pg/ml，低于對(duì)照組190.5 pg/ml，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）。經(jīng)顱多普勒大腦中動(dòng)脈血流峰值阿托伐他汀組（103.11±41.01）m/sec，低于對(duì)照組（149.12±48.12）m/sec，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）。阿托伐他汀組血管痙攣發(fā)生率 25.00%，低于對(duì)照組60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者及早使用阿托伐他汀可明顯較少血管痙攣的發(fā)生率，并具有良好的安全性及耐受性。阿托伐他汀可降低血清中SHA腦損傷標(biāo)記物，減少血管痙攣，減輕遲發(fā)型缺血性損傷，改善SAH患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：阿托伐他汀；蛛網(wǎng)膜下腔出血；血管痙攣

中圖分類號(hào)：R743.35 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.043

文章編號(hào)：1006-1959（2018）14-0142-03

Abstract：Objective To investigate the effect of atorvastatin on reducing the markers of brain injury and reducing the incidence of cerebral vasospasm after SAH.Methods A total of 40 patients with spontaneous SAH and within 48 h onset were diagnosed by angiography in January to December 2015.They were randomly divided into control group and atorvastatin group with 20 cases in each group.The control group was given routine treatment such as protecting the brain nerve and preventing cerebral vasospasm，while the atorvastatin group was given atorvastatin on the basis of the routine treatment in the control group，liver damage and muscle damage were assessed weekly by recording alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，and creatine kinase.Changes in brain damage markers were recorded daily.Recording angiography or transcranial Doppler measurements of peak blood flow in the middle cerebral artery over 160 m/sec is an indicator of vasospasm.Results There was no significant difference in the incidence of liver injury and muscle injury between atorvastatin and control group（P>0.05）.The average serum concentration of vWF in atorvastatin group was 11.95 ng/ml，which was significantly lower than that in control group 21.59 ng/ml，the difference was statistically significant （P<0.05），the average concentration of S100β in the serum of atorvastatin group was 50.8 pg/ml，which was lower than that of the control group 190.5 pg/ml，which was statistically significant（P<0.01）.Transcranial Doppler middle cerebral artery blood flow peak atorvastatin group（103.11±41.01）m/sec，lower than the control group（149.12±48.12）m/sec，statistically significant（P<0.01）.The incidence of vasospasm in the atorvastatin group was 25.00%，which was lower than that in the control group 60.00%，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Early use of atorvastatin in patients with spontaneous subarachnoid hemorrhage can significantly reduce the incidence of vasospasm and has good safety and tolerance.Atorvastatin can reduce serum SHA brain damage markers， reduce vasospasm， reduce delayed ischemic injury， and improve the prognosis of SAH patients.

Key words：Atorvastatin；Subarachnoid hemorrhage；Vasospasm

腦血管痙攣仍是血管瘤破裂導(dǎo)致的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）致殘致死的重要原因之一。盡管SAH后使用尼莫地平對(duì)腦血管痙攣有一定的療效，但仍無確切療效。研究顯示，在SAH及隨后的血管痙攣病理過程中有大量炎癥因子，中樞神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)記物及血管損傷標(biāo)記物參與其中，比如血清中von Willebrand 因子（vWF）是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)記物，S100β蛋白是星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的標(biāo)記物，二者均與SAH后腦血管痙攣的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)。除了降血脂外，他汀類藥物還有生物作用比如下調(diào)炎癥反應(yīng)，上調(diào)內(nèi)皮NO合成酶活性等[1，2]。本實(shí)驗(yàn)旨在研究血管瘤破裂導(dǎo)致的自發(fā)性SAH早期使用阿托伐他汀的安全性，降低腦血管痙攣的發(fā)生率，減少血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)。

1資料與方法

1.1一般資料 本研究選取2015年1月～12月天津市第四中心醫(yī)院40例發(fā)病在48 h內(nèi)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。將所有研究對(duì)象按數(shù)字隨機(jī)分為兩組，每組20例。對(duì)照組男性9例，女性11例，年齡55～70歲，平均年齡（61.81±5.72）歲，發(fā)病1～45 h，平均病程（24.41±5.12）h；阿托伐他汀組男性10例，女性10例，年齡55～70歲，平均年齡（62.31±4.91）歲，病程1～46 h，平均病程（25.41±4.72）h。兩組性別、年齡及病程等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組給予保護(hù)腦神經(jīng)，預(yù)防腦血管痙攣等常規(guī)治療；阿托伐他汀組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上每晚睡前給予口服阿托伐他汀（輝瑞制藥，批號(hào)：H20051407）20 mg/次，共觀察12 d。對(duì)照組和阿托伐他汀組所有SAH患者在發(fā)病48 h內(nèi)均進(jìn)行了動(dòng)脈瘤結(jié)扎術(shù)。所有患者均監(jiān)測(cè)其轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶（CPK）水平，每周評(píng)估其肝損傷和肌損傷情況。所有參與研究患者進(jìn)行3次/周雙盲TCD檢查，同時(shí)每天抽血檢測(cè)參與SAH血管痙攣病理過程的血清生物因子vWF和S100β。本實(shí)驗(yàn)所選研究對(duì)象為發(fā)病48 h內(nèi)的SAH患者，所有患者觀察數(shù)據(jù)從第3天開始記錄，記錄至發(fā)病第14天，總病程為2周。

1.3觀察標(biāo)準(zhǔn) 轉(zhuǎn)肝酶升高標(biāo)準(zhǔn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常3倍（>180 U/L），肌損傷標(biāo)準(zhǔn)為CPK>1000 U/L。研究顯示經(jīng)顱多普勒（TCD）血流速度峰值超過160 cm/s高度提示腦血管痙攣[3]。所有參與研究患者每周進(jìn)行3次雙盲TCD檢查，TCD顯示VMCA超過160 cm/s提示出現(xiàn)腦血管痙攣。同時(shí)每天抽血檢測(cè)參與SAH血管痙攣病理過程的血清生物因子vWF和S100β[4]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用？字2 檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。

2結(jié)果

2.1兩組患者血管痙攣及其副作用 實(shí)驗(yàn)過程中，阿托伐他汀組轉(zhuǎn)氨酶和肌損傷較對(duì)照組均有所升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），并且兩組均沒有嚴(yán)重肝病及肌損傷發(fā)生。腦血管痙攣的總發(fā)生率為44.00%。阿托伐他汀組腦血管痙攣發(fā)生率為25.00%，而對(duì)照組腦血管痙攣發(fā)生率為60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TCD顯示阿托伐他汀組大腦中動(dòng)脈血流速度VMCA最大值低于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著 （P<0.01），見表1。

2.2兩組患者vWF因子的變化情況 阿托伐他汀組血清中vWF因子平均濃度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者S100β因子的變化情況 阿托伐他汀組血清中S100β因子平均濃度低于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01），見表3。

3討論

腦血管痙攣仍是血管瘤破裂導(dǎo)致的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血致殘致死的重要原因之一。盡管SAH后使用尼莫地平對(duì)腦血管痙攣有一定的療效，但仍無確切療效。故尋找新的預(yù)防SAH患者腦血管痙攣的方法具有重要意義。本研究顯示，在SAH及隨后的血管痙攣病理過程中有大量炎癥因子，中樞神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)記物及血管損傷標(biāo)記物參與其中，比如血漿血管性血友病因子是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)記物，S100β蛋白是星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的標(biāo)記物，二者均與SAH后腦血管痙攣的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)[2] 。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。除了降血脂外，他汀類藥物還有生物作用比如下調(diào)炎癥反應(yīng)，上調(diào)內(nèi)皮NO合成酶活性等[1，2]。

我們研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以減少SAH患者血管痙攣的發(fā)生率（P<0.05）并顯著減少大腦中動(dòng)脈（MCA）的血流速度（P<0.01）。我們檢測(cè)與血管痙攣密切相關(guān)的特異性生化標(biāo)記物如內(nèi)皮損傷因子vWF可預(yù)測(cè)血管痙攣的發(fā)生[2，5]。vWF是一種多聚體糖蛋白，它在高剪切力作用下參與內(nèi)皮細(xì)胞與血小板的相互作用，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致血管痙攣炎性反應(yīng)等[6]。本次研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組相比，阿托伐他汀可減少vWF因子的表達(dá)。血清中的S100β因子，是星形細(xì)胞激活的標(biāo)志之一，參與了SAH血管痙攣及神經(jīng)損傷的病理生理過程[5，7]。我們研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可顯著降低SAH患者血清中S100β因子的表達(dá)。這些結(jié)果與在SAH病理過程中阿托伐他汀通過內(nèi)皮保護(hù)，抗炎等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的假說是一致的。

盡管我們發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可減少蛛網(wǎng)膜下腔出血血管痙攣的發(fā)生，但他汀類藥物是否確實(shí)能改善SAH患者的預(yù)后有待大規(guī)模多中心研究進(jìn)一步明確。其次，阿托伐他汀改善SHA預(yù)后的最佳劑量有待進(jìn)一步研究明確，本實(shí)驗(yàn)僅采用了阿托伐他汀常規(guī)劑量。如果加大阿托伐他汀劑量，SAH的預(yù)后改善是否與阿托伐他汀劑量呈現(xiàn)正相關(guān)，以及其安全性有待進(jìn)一步研究。本實(shí)驗(yàn)僅研究了阿托伐他汀具有改善SAH患者預(yù)后的作用，其他他汀類藥物是否具備相同作用，以及其最佳劑量有待進(jìn)一步研究。

總之，本研究顯示阿托伐他汀對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者具有良好的耐受性。并且發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以顯著降低蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清中的一些炎癥和內(nèi)皮損傷因子，這些因子在SAH血管痙攣病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。阿托伐他汀可減少SAH血管痙攣的發(fā)生，減少TCD血流速度，降低參與血管痙攣的有害因子的產(chǎn)生。本試驗(yàn)研究顯示阿托伐他汀對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者具有良好的耐受性，且可以明顯減少SHA遲發(fā)型血管痙攣，進(jìn)而減少其致殘率及病死率，應(yīng)該監(jiān)測(cè)其肝損傷及肌損傷等副作用。

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收稿日期：2018-5-24；修回日期：2018-7-2

編輯/李樺