血液病患者肺炎克雷伯菌的耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度的相關(guān)性分析

苗文娟　林青松　章萍

[摘要]目的 分析血液病住院患者肺炎克雷伯菌的耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）的相關(guān)性，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。方法 采用回顧性調(diào)查方法，統(tǒng)計(jì)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院2013～2017年住院患者肺炎克雷伯菌的耐藥率與常用各類抗菌藥物的AUD，采用Spearman相關(guān)法對兩者進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟的耐藥率與第四代頭孢菌素類藥物的AUD成正相關(guān)（r=0.784，P<0.01），對美羅培南的耐藥率與碳青霉烯類藥物的AUD成正相關(guān)（r=0.894，P<0.01）。對其他抗菌藥物的耐藥率與該類藥物AUD無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。第四代頭孢菌素類藥物、碳青霉烯類藥物和替加環(huán)素與肺炎克雷伯菌的AUD對多種抗菌藥物的耐藥率成正相關(guān)。結(jié)論 肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物使用強(qiáng)度存在一定相關(guān)性，建議臨床慎用第四代頭孢菌素類藥物、碳青霉烯類藥物和替加環(huán)素治療肺炎克雷伯菌，以控制和延緩耐藥菌的生長。

[關(guān)鍵詞]肺炎克雷伯菌；耐藥性；抗菌藥物使用強(qiáng)度；相關(guān)性分析

[中圖分類號(hào)] R552 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）6（c）-0026-05

[Abstract]Objective To analyze the correlation between drug resistance of Klebsiella pneumonia and antibacterial use density （AUD） in hospitalized patients with hematological diseases，so as to provide reference for clinical rational use of antibacterial drugs.Methods A retrospective analysis was used to the drug resistance rate of Klebsiella pneumonia and AUD of frequently-used antibacterial drugs for hospitalized patients from 2013 to 2017 in the Institute of Hematology and Blood Disease Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences.The correlation between drug resistance and AUD was analyzed using the Spearman correlation method.Results The drug resistance rates of Klebsiella pneumonia to Cefepime and Meropenem were significantly positively correlated to the AUD of the fourth generation cephalosporins and carbapenem drugs （Cefepime r=0.784，P<0.01；Meropenem r=0.894，P<0.01），respectively.No significant correlation could be found between the drug resistance rates of Klebsiella pneumonia to other antimicrobial drugs and AUD of the relevant sorts of bacterial drugs.Meanwhile，the fourth generation cephalosporins，carbapenems，and Tigecyclines were significantly positively correlated with Klebsiella pneumonia resistance to various bacterial drugs.Conclusion The resistance rates of Klebsiella pneumonia has a certain correlation with AUD of antibacterial drugs.It is recommended that clinical use of the fourth generation cephalosporins，carbapenems，and Tigecycline for the treatment of Klebsiella pneumonia should be particularly careful in order to control and delay the growth of resistant bacteria.

[Key words]Klebsiella pneumonia；Drug resistance；Antibacterial use intensity；Correlation analysis

醫(yī)院感染在血液系統(tǒng)疾病中發(fā)生率較高，是血液病患者最常見的死亡原因之一[1-2]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（以下簡稱“我院”）為一家血液病專科醫(yī)院，肺炎克雷伯菌是我院臨床分離率較高的G-條件致病菌，該菌常可引起重癥肺炎及泌尿道感染、膽道感染、敗血癥等嚴(yán)重的肺外感染[3-4]。研究顯示，細(xì)菌耐藥性除與細(xì)菌和藥物自身的特點(diǎn)相關(guān)外，可能還與抗菌藥物的用量相關(guān)[5-9]。本研究對我院2013年1月～2017年12月的肺炎克雷伯菌耐藥率及抗菌藥物使用強(qiáng)度（antibiotics use density，AUD）進(jìn)行相關(guān)性分析，以期為臨床合理選擇抗菌藥物提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1細(xì)菌耐藥監(jiān)測資料

由本院臨床檢測中心微生物室提供2013年1月～2017年12月我院住院患者中分離肺炎克雷伯菌的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)時(shí)間間隔以半年為1個(gè)計(jì)量單位。標(biāo)本來源于上呼吸道、下呼吸道、血液、糞便、尿液和肛周拭子等，去除同一患者重復(fù)菌株。按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行分離培養(yǎng)，采用VITEK-2Compact微生物自動(dòng)分析儀（法國生物梅里埃公司生產(chǎn)）進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)，藥敏結(jié)果根據(jù)CLSI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922。細(xì)菌耐藥結(jié)果采用WHONT 5.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2抗菌藥物使用強(qiáng)度監(jiān)測資料

2013年1月～2017年12月抗菌藥物使用量源自我院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，與細(xì)菌耐藥監(jiān)測一致，統(tǒng)計(jì)時(shí)間間隔以半年為1個(gè)計(jì)量單位。采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算和匯總分析。AUD以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的限定日劑量（DDD）數(shù)（即DDD/100人天）表示，具體計(jì)算方法如下。AUD=用藥頻度（DDDs）×100/同期收治患者總?cè)颂鞌?shù)。DDDs=藥品總消耗量（g）/DDD，DDD依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的抗菌藥物DDD和《新編藥物學(xué)》（第17版）規(guī)定的成人常規(guī)治療劑量確定。同期收治患者總?cè)颂鞌?shù)=該時(shí)間段內(nèi)的出院患者數(shù)×同期平均住院日。某類抗菌藥物的AUD為本院該類所有抗菌藥物的AUD總和。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行耐藥率與AUD的相關(guān)性分析，采用Spearman相關(guān)法計(jì)算肺炎克雷伯菌對每種抗菌藥物的耐藥率及其與各類抗菌藥物AUD值的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1細(xì)菌耐藥情況

2013年1月～2017年12月從我院住院患者中共檢出肺炎克雷伯菌10 171株，平均年檢出2034株。肺炎克雷伯菌的檢出率始終居G-第2位，僅次于大腸埃希菌。各年肺炎克雷伯菌總檢出率總體趨勢平穩(wěn)，但每年下半年肺炎克雷伯菌的檢出率均高于上半年。肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率監(jiān)測結(jié)果見表1。

2.2各類抗菌藥物AUD統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)2013年1月～2017年12月我院治療肺炎克雷伯菌常用的各類抗菌藥物AUD，包括第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類和甘氨酰環(huán)素類（本類僅替加環(huán)素），結(jié)果見表2。

2.3細(xì)菌耐藥率與各類藥物AUD的相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關(guān)性分析結(jié)果見表3。肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟的耐藥率與第四代頭孢菌素類藥物的AUD成正相關(guān)（r=0.784，P<0.01），對美羅培南的耐藥率與碳青霉烯類藥物的AUD成正相關(guān)（r=0.894，P<0.01）。對其他藥物的耐藥率與該類藥物AUD無相關(guān)性。除此之外，第四代頭孢菌素類藥物、碳青霉烯類藥物和替加環(huán)素分別與多種非本類別抗菌藥物的肺炎克雷伯菌耐藥率成正相關(guān)（P<0.05）。第二代、三代頭孢菌素類藥物和含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑分別與多種非本類別抗菌藥物的肺炎克雷伯菌耐藥率成負(fù)相關(guān)（P<0.05）。

3討論

本研究考察了我院肺炎克雷伯菌的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關(guān)性，以有利于從宏觀上指導(dǎo)抗菌藥物合理使用。由于受政策、藥品供應(yīng)及臨床細(xì)菌耐藥情況等多種因素影響，醫(yī)院應(yīng)用抗菌藥物的具體品種及其用量常常會(huì)有調(diào)整，因此采用具體某種抗菌藥物的AUD與細(xì)菌耐藥性的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果可能發(fā)生偏差[10]。已有研究報(bào)道，細(xì)菌對某種抗菌藥物的耐藥性可能與該類藥物的使用強(qiáng)度相關(guān)[6，10-12]。另外，也有研究報(bào)道，某類抗菌藥物的使用強(qiáng)度還可能與細(xì)菌對其他種類抗菌藥物的耐藥性相關(guān)[4，13-15]。因此，為避免具體某種抗菌藥物使用情況不穩(wěn)定引起的偏差，并充分考慮交叉耐藥性的因素，本研究將各類抗菌藥物AUD與肺炎克雷伯菌對不同品種抗菌藥物耐藥率的相關(guān)性進(jìn)行了研究。

血液病患者多存在不同程度的免疫功能低下，加之化療導(dǎo)致的骨髓抑制及中性粒細(xì)胞缺乏，易發(fā)生嚴(yán)重感染，臨床上對于碳青霉烯類藥物、替加環(huán)素和其他特殊管理級(jí)抗菌藥物使用比較廣泛。自2015年起，我院肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南和環(huán)丙沙星的耐藥率呈逐年緩慢上升趨勢，但與同期CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)[16-18]相比，我院肺炎克雷伯菌對各種抗菌藥物耐藥率仍明顯低于監(jiān)測網(wǎng)平均水平。本研究結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟的耐藥率與第四代頭孢類藥物的AUD成正相關(guān)，對美羅培南的耐藥率與碳青霉烯類藥物的AUD成正相關(guān)。不僅如此，值得注意的是，還發(fā)現(xiàn)第四代頭孢菌素、碳青霉烯類和替加環(huán)素AUD與肺炎克雷伯菌對多種非本類別抗菌藥物的耐藥率成正相關(guān)，這提示對于血液病合并肺炎克雷伯菌感染患者，應(yīng)慎重選用第四代頭孢菌素類藥物、碳青霉烯類藥物和替加環(huán)素，以避免多重耐藥菌的產(chǎn)生。根據(jù)本研究結(jié)果，第二代、第三代頭孢菌素類藥物和含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑分別與多種非本類別抗菌藥物的肺炎克雷伯菌耐藥率成負(fù)相關(guān)，這與徐小芳等[4]曾報(bào)道的結(jié)果基本一致，提示推薦臨床在治療肺炎克雷伯菌感染時(shí)，可首先考慮使用上述藥物。

本研究僅針對全院整體水平的肺炎克雷伯菌耐藥性與抗菌藥物使用情況進(jìn)行分析，而抗菌藥物與細(xì)菌耐藥水平之間的相關(guān)性受多種因素影響，今后仍有必要對各科室的具體情況深入研究，以探究兩者的因果關(guān)系。醫(yī)院獲得性感染病原菌的耐藥性發(fā)展是抗菌藥物選擇性壓力、耐藥基因水平傳播和耐藥克隆菌株傳播共同作用的結(jié)果[18]。臨床在選擇抗菌藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗菌藥物的用藥指征，結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果、患者基礎(chǔ)病情、高危因素、當(dāng)?shù)氐募?xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)，并引入抗菌藥物的藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)（PK/PD）、細(xì)菌防突變濃度（mutant prevention concentration，MPC）等理論選擇合理的給藥方案[19-20]，以延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)展和有效治療耐藥菌引起的感染。

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（收稿日期：2018-05-09 本文編輯：祁海文）