D-二聚體檢測(cè)在復(fù)發(fā)性腦靜脈血栓形成患者中的臨床意義

方嫻靜吉康祥沈 衛(wèi)

（1、浦東新區(qū)滬東衛(wèi)生服務(wù)中心，上海200000；2、普陀區(qū)中心醫(yī)院，上海200000；3、三林康德社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海200000）

腦靜脈血栓形成（Cerebral Venous Thrombosis，CVT）是臨床相對(duì)少見(jiàn)的累及顱內(nèi)靜脈或靜脈竇的血栓性疾病，好發(fā)于中青年人群，尤其女性[1]。CVT急性期約90%的患者具有頭痛癥狀，其他的常見(jiàn)癥狀包括神經(jīng)功能缺損、癲癇和意識(shí)障礙[2]。抗凝治療是最主要也是最普及的治療方式，也是急性期后預(yù)防復(fù)發(fā)的主要方法。盡管以抗凝治療為主的急性期治療可以控制大多數(shù)患者的病情并取得臨床改善，然而作為血栓性疾病的最主要危險(xiǎn)因素如遺傳性血栓傾向，其本身不可消除，因此CVT后仍然具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。D-二聚體作為凝血激活而形成的交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用于產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，既可反映凝血酶的活性，又可反映纖溶酶的活性，對(duì)于CVT的診斷、療效觀察和預(yù)后判斷有重要意義[3]。D-二聚體在初發(fā)的CVT患者急性期的臨床意義已有較多的研究，然而D-二聚體在復(fù)發(fā)性CVT的的應(yīng)用，目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究目的是探討血清D-二聚體檢測(cè)在復(fù)發(fā)性腦靜脈血栓形成患者中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至2017年6月在滬東衛(wèi)生服務(wù)中心門(mén)診隨訪了75例CVT恢復(fù)期患者，其中出現(xiàn)復(fù)發(fā)的CVT患者共有10例，其中男性2例，女性8例，平均年齡37歲。收集患者的人口學(xué)特征、臨床癥狀、危險(xiǎn)因素（包括停止抗凝治療）以及血漿D-二聚體化驗(yàn)。所有患者經(jīng)后續(xù)的頭顱MRI/MRV或CT/CTV復(fù)查確診CVT復(fù)發(fā)。以同期門(mén)診CVT恢復(fù)期未復(fù)發(fā)患者作為對(duì)照組，男性30例，女性35例，平均年齡42歲，對(duì)照組均無(wú)近期感染、外傷或其他血栓性疾病。

1.2 標(biāo)本采集及檢測(cè)方法

10例復(fù)發(fā)性CVT患者在出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)當(dāng)天采集靜脈血2ml，采用雙抗體夾心固相酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)D-二聚體水平。試劑盒由上海太陽(yáng)生物技術(shù)公司提供。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。具體方法：置入枸櫞酸鈉抗凝試管（0.13mmol/L枸櫞酸鈉0.2ml、血液1.8ml），將血液標(biāo)本置入離心機(jī)中行血清分離，速率為3000r/min，分離血漿，置入-20℃低溫保存待檢。對(duì)照組為同期門(mén)診CVT恢復(fù)期未復(fù)發(fā)患者的檢測(cè)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，方差不齊采用秩和檢驗(yàn)。兩組均數(shù)之間的比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪的CVT恢復(fù)期患者主要遺留癥狀

在隨訪的75例CVT恢復(fù)期患者中，主要的癥狀和體征集中表現(xiàn)在頭痛23例，局灶性神經(jīng)缺損19例，癲癇19例，視覺(jué)障礙14例。詳見(jiàn)表1。

2.2 復(fù)發(fā)性CVT患者的臨床特征和危險(xiǎn)因素

所有復(fù)發(fā)性CVT患者有2例在初次CVT后遺留有頭痛癥狀，其余8例無(wú)明顯癥狀。復(fù)發(fā)的所有10例患者均出現(xiàn)新發(fā)癥狀或原有頭痛癥狀加重。其中出現(xiàn)新發(fā)頭痛癥狀6例，原有頭痛遺留癥狀的患者2例出現(xiàn)頭痛加劇，癲癇1例，意識(shí)障礙1例。詳見(jiàn)圖1。

10例患者均明確存在一個(gè)或一個(gè)以上的CVT危險(xiǎn)因素，包括過(guò)早停止口服抗凝藥物6例，遺傳性血栓傾向5例（抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏），再次口服避孕藥1例，感染后脫水1例。對(duì)照組無(wú)頭痛、癲癇或意識(shí)障礙癥狀。詳見(jiàn)圖2。

2.3 復(fù)發(fā)性CVT組和對(duì)照組血清D-二聚體水平比較

復(fù)發(fā)性CVT組10例患者中有9例高于正常值上限 500ng/L，而對(duì)照組全部為陰性（＜500ng/L），二組比較具有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。詳見(jiàn)表2。

表1 75例隨訪CVT患者恢復(fù)期遺留癥狀

圖1 復(fù)發(fā)性CVT臨床特征

圖2 復(fù)發(fā)性CVT危險(xiǎn)因素

3 討論

D-二聚體水平是CVT患者急性期的重要檢測(cè)指標(biāo)，在早期診斷和預(yù)測(cè)CVT方面具有較高的敏感性和特異性，除有助于診斷或提示CVT外，還有助于CVT與其他非血栓性病因引起的靜脈竇狹窄或閉塞的鑒別診斷[4]。例如，某些CVT與非血栓性靜脈竇狹窄的臨床表現(xiàn)極其相似，當(dāng)僅有顱高壓癥狀時(shí)甚至無(wú)法區(qū)分，而兩者的治療方法和臨床轉(zhuǎn)歸又完全不同，CVT的進(jìn)展容易導(dǎo)致病情迅速惡化甚至死亡，而非血栓性靜脈竇狹窄或閉塞通常顱高壓狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定。此時(shí)，D-二聚體水平可作為鑒別這兩種疾病的血漿分子標(biāo)志物。然而有關(guān)D-二聚體與腦靜脈竇血栓形成的相關(guān)性的研究中，大多數(shù)關(guān)注于其在急性期CVT患者的診斷、鑒別診斷以及轉(zhuǎn)歸的臨床意義上，缺乏與復(fù)發(fā)性CVT的相關(guān)研究。我們因此回顧了在本院門(mén)診隨訪的并經(jīng)后續(xù)的影像學(xué)檢查確診為CVT復(fù)發(fā)的患者臨床資料及血漿D-二聚體水平，經(jīng)與同時(shí)期健康體檢人員的D-二聚體檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，以此明確D-二聚體是否與CVT復(fù)發(fā)具有相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)在所有10例復(fù)發(fā)患者中，有高達(dá)9例患者D-二聚體水平增高，這一比例甚至高于初發(fā)CVT的患者[5]，而對(duì)照組只有2例D-二聚體水平增高。因此證明D-二聚體水平在預(yù)測(cè)CVT復(fù)發(fā)方面同樣具有很高的敏感性和特異性。

血栓性事件的復(fù)發(fā)可能還包括下肢深靜脈血栓形成、缺血性卒中、肺栓塞和四肢血管栓塞。由于各部位血管內(nèi)血栓形成的臨床癥狀差異性極大，因此尋求適合于多種復(fù)發(fā)性血栓性疾病的指標(biāo)作為疾病活動(dòng)或復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，對(duì)于血栓性疾病的臨床隨訪，尤其是在基層或社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行隨訪具有重要意義。重要的是，D-二聚體具有檢測(cè)方面、迅速、成本低和容易普及的特點(diǎn)，非常適合于作為隨訪檢測(cè)項(xiàng)目。

血栓事件復(fù)發(fā)與血栓危險(xiǎn)因素及過(guò)早停止抗凝治療有關(guān)[6]。首先，作為血栓性疾病患者，往往存在不可糾正的遺傳性血栓傾向。對(duì)于CVT患者而言，常見(jiàn)的遺傳性血栓傾向包括抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏癥和純合子因子V Leiden基因突變[1]。不同的遺傳缺陷可能伴有不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究試圖通過(guò)確定家族隊(duì)列中哪些遺傳性血栓傾向?qū)е聫?fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率較高，以此對(duì)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層[7]。該研究納入了2，479例靜脈血栓栓塞患者中，累積復(fù)發(fā)率最高的遺傳性血栓形成傾向是抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏癥，這類(lèi)患者總的血栓事件復(fù)發(fā)率在2年為19%，5年為40%，10年為55%。而因子V Leiden雜合子、凝血酶原G20210A雜合子或因子VIII升高引起的遺傳性血栓傾向累積復(fù)發(fā)率確定為2年7%，5年11%，10年25%。其次，停止抗凝治療也可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)研究中，研究人員評(píng)估了首次診斷為CVT的患者在停止抗凝治療后血栓事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)研究共納入145名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有嚴(yán)重血栓傾向的患者再發(fā)血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有血栓形成傾向患者的4倍，相比之下，具有輕度血栓傾向的患者再發(fā)血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)與沒(méi)有血栓傾向的患者相當(dāng)[6]。我們的數(shù)據(jù)中，停止口服抗凝藥物的比例高達(dá)60%，除提示患者依從性普遍不高外，同樣支持過(guò)早停止抗凝治療會(huì)增加CVT復(fù)發(fā)。

值得注意的是，在急性期存活的患者中，盡管70%-80%可以恢復(fù)沒(méi)有功能殘疾，但慢性癥狀很常見(jiàn)如頭痛和疲勞[2，8]。與此一致，我們研究中也有2例患者在初次CVT后遺留有頭痛癥狀。重要的是，這2例復(fù)發(fā)的CVT患者除原有頭痛加劇外，伴有D-二聚體水平增高。對(duì)于遺留頭痛癥狀的患者，由于頭痛本身存在一定的波動(dòng)性，加之頭痛難以量化的特征，可能很難單純從頭痛癥狀變化識(shí)別出再次復(fù)發(fā)的患者，而D-二聚體簡(jiǎn)便易行，結(jié)果可靠，因此對(duì)于患者頭痛加劇的患者D-二聚體檢測(cè)有助鑒別是否為CVT復(fù)發(fā)或者原有癥狀的波動(dòng)。本研究中最終通過(guò)影像學(xué)明確診斷CVT復(fù)發(fā)的患者中，有9例出現(xiàn)D-二聚體水平升高，僅有1例陰性，特異性達(dá)90%。

結(jié) 論

新發(fā)頭痛癥狀或原有頭痛癥狀加劇是CVT復(fù)發(fā)最常見(jiàn)的癥狀。除遺傳性血栓傾向外，過(guò)早停止口服抗凝藥可能是最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。D-二聚體水平升高在診斷復(fù)發(fā)性CVT同樣具有較高的敏感性和特異性，加之D-二聚體檢測(cè)簡(jiǎn)便、易行，因此適合于作為CVT患者隨訪的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。