益生菌在新生兒的臨床應用進展

李紅姣

【摘 要】新生兒具有免疫功能低下，腸道功能不成熟，腸道菌少等特點，益生菌作為有益于宿主健康的微生物，具有調整腸道菌群，促進胃腸功能和免疫調節作用，益生菌在新生兒的臨床應用日益廣泛。現就益生菌在新生兒黃疸、壞死性小腸結腸炎、喂養不耐受、腹瀉的防治、過敏性疾病的防治、晚發性敗血癥及真菌感染的預防等臨床應用和研究進展作一綜述，以能更好地了解和合理應用益生菌。

【關鍵詞】益生菌；新生兒；臨床應用

【中圖分類號】R151 【文獻標志碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）10-289-01

近年來隨著新生兒科的發展突飛猛進，人們對腸道微生物與人類健康的深入研究，益生菌在新生兒科領域的臨床應用日益廣泛。新生兒由于自身發育的原因，具有免疫功能低下，腸道功能不成熟，腸道菌少等特點，更適宜于益生菌的應用。國內外學者對益生菌在新生兒的臨床應用進行了深入的研究，現就此作一綜述。

1 益生菌的定義及種類

益生菌是指給予一定數量的，能夠對宿主的健康產生有益作用的活的微生物。目前國內使用的益生菌制劑有20余種，主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸桿菌、布拉酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等[1]。

2 新生兒消化道特點

新生兒具有免疫功能低下，腸道功能不成熟、腸道菌種和數量少等特點。新生兒腸管較長，腸粘膜細嫩，血管絨毛豐富吸收力好，通透性高，利于吸收母乳中的免疫球蛋白，但對其它蛋白分子（牛乳、大豆蛋白）產生過敏反應。新生兒剛出生時腸腔無菌，出生后從母體陰道及環境中獲得微生物，隨出生時間的推移而出現腸道菌群的轉化，以維持消化道穩態。因抗生素治療、配方奶或母乳強化劑的應用，住院環境和剖宮產均抑制雙歧桿菌和擬桿菌生長[2]。正常消化道微生物的改變可使致病菌定植各細菌移位，出現消化道的損傷，并抑制正常菌群及其代謝產物激活免疫細胞、抑制免疫反應。

3 益生菌的應用

3.1 新生兒黃疸 新生兒黃疸主要與膽紅素生成增多，肝細胞攝入和結合，排泄膽紅素不足，膽紅素腸肝循環增加等有關。臨床上無論使用細菌類或真菌類益生菌制劑均能增加腸道內正常菌群數量，減少有害菌，膽紅素被增加的正常菌群還原成糞、尿膽原隨糞便排出體外，有益于黃疸的消退[3]。腸道內正常菌群還能分解發酵為有機酸，降低腸道PH值，降低β-GD活性，促進胃腸蠕動，利于排便，減少膽紅素的腸肝循環。益生菌能有助于預防腸道菌群紊亂及細菌和內毒素移位，修復腸粘膜屏障，促進膽汁排泄等作用[4]。因此益生菌對晚期新生兒的肝膽疾病引發的黃疸亦具有治療作用。光療是新生兒結合膽紅素血癥最安全有效的治療方法，輔以益生菌，通過上述作用機制能減少或縮短光療時間。

3.2 新生兒壞死性小腸結腸炎 新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）是新生兒常見死亡原因之一，主要發病因素有早產、感染、缺氧缺血、喂養不當、損傷、免疫因素等[8] 。主要通過影響腸粘膜局部缺血，腸蠕動減弱，食物積聚腸腔，影響腸道功能并導致細菌繁殖。大量研究顯示益生菌有益于NEC的預防治療，可降低早產兒NEC的發生率、病死率及NEC的嚴重程度，針對NEC患兒，益生菌可縮短其病程及腹脹時間[5][6][7]。益生菌的作用機制與抑制致病菌定植、維持腸道粘膜完整性，直接抗菌效應及免疫調節功能均有關。益生菌除能增加抗菌物質的生成外，還可起到增加胃腸道上皮屏障完整性、餐后腸細膜的血流的作用。益生菌通過直接或間接調節方式影響多種免疫細胞的功能，起到免疫調節和控制炎癥進展的作用，這些作用主要與調節淋巴細胞、樹突狀的細胞（DC）有關[9]。

3.3 喂養不耐受 新生兒喂養不耐受主要表現為反復嘔吐、胃潴留、腹脹等。早產兒喂養不耐受發生率比足月兒高，與早產兒胃腸消化吸收功能不成熟、吸吮吞咽能力差，生后腸道菌群未能正常建立有關。喂養不耐受的發生將延長腸外營養時間，增加感染、膽汁於積、肝臟損害等并發癥。口服益生菌可增加腸道內正常細菌數量，促進正常菌群的建立，可刺激胃動素和胃泌素分泌增加而促進胃腸蠕動，減少喂養不耐受的發生。Rojas等[10]，通過研究表明益生菌可縮短達到全腸內營養時間，降低喂養不耐受的發生率。喂養不耐受的改善又可促進腸道內菌群的建立，有利于腸道內營養的吸收，促進新生兒早期生長發育。DiBar to Lomeo等[11]提出益生菌調節早產兒消化道微生物組成，誘導微生物-腸-腦軸的信號通路的改變而促進大腦發育，大腦可反之釋放影響免疫功能的神經遞質，降低皮質醇水平，調節消化道運動及通透性，影響消化道發育。

3.4 新生兒腹瀉的防治 腹瀉病應用益生菌在臨床工作中已成為常規治療。臨床研究結論基本一致：特定的益生菌能夠減輕腹瀉嚴重程度，縮短病程，降低并發癥發生的風險[12]。新生兒由于消化系統發育不成熟，抗體抵抗力差，腸道正常菌群未完全建立，易出現腹瀉病。隨著廣譜抗生素的廣泛應用，新生兒抗生素相關性腹瀉日益增多，長期使用抗生素會對腸道菌群的穩定性產生不利影響。有研究認為新生兒在應用抗生素治療疾病的同時使用益生菌可以預防抗生素相關性腹瀉，安全性較好。但仍需更多的臨床試驗加以驗證。

3.5 過敏性疾病的防治 益生菌通過影響免疫細胞起到免疫調節和控制炎癥進展的作用，從而降低變態反應性疾病的發生率，減輕癥狀起到防治作用。益生菌激活巨噬細胞，提高分泌型SIgA的水平，促進T細胞，巨噬細胞產生細胞因子增加抗炎介質的產生，降低促炎介質的產生[13]。益生菌在防治濕癥、過敏性紅斑、牛奶過敏等疾病中得以應用。

3.6 晚發型敗血癥的預防 早產兒消化道發育不成熟且微生物定值異常導致消化道損傷，免疫力低下，易出現病菌定植至全身播散而引發晚發型敗血癥。許多研究發現益生菌明顯降低早產兒晚發型敗血癥的發生率。但目前也有少量研究發現益生菌對預防早產兒晚發型敗血癥無效。Jacobs等[14]將早產兒（胎齡<32周，體重<1500g）隨機分為益生菌組（548例），從生后>2h內至出院或糾正胎齡至足月給予益生菌，對照組551例未給予益生菌。結果發現益生菌組明顯降低胎齡>28周早產兒晚發型敗血癥的發生率（5.5%vs10.8%），對胎齡<28周早產兒卻未見明顯影響（24.7%v23.4%）。益生菌在早產兒晚發型敗血癥的預防上值得進一步研究實踐。

3.7 真菌感染的預防 早產兒抵抗力低，容易出現消化道真菌感染定植，故臨床上有預防性使用全身抗真菌藥物，但因抗真菌藥物的副作用大，未能得到廣泛應用，而益生菌的預防使用相對更安全有效。Roy等[15]通過112例極低出生體重兒對比，益生菌組糞便真菌定植量明顯減少，晚發型敗血癥發生率降低，白色念珠菌和光滑念珠菌感染發生率降低，住院時間及達到全胃腸喂養時間亦縮短。也有研究分析表明，益生菌不能降低侵襲性真菌感染的風險。由于相關報道少，尚無充分證據表明益生菌可預防侵襲性真菌感染。

4 益生菌的安全性

隨著益生菌廣泛的臨床應用，其安全性也受到關注，主要是能否引起感染和耐藥性的問題。目前全球范圍內沒有益生菌引起嚴重毒副反應的報道，國內未見到使用益生菌引起感染和耐藥性的報道，對于益生菌對早產低體重兒的安全性，國內文獻幾乎沒有明確提及副反應，國外對此意見不一致。

5 益生菌應用的注意事項

5.1 益生菌的特殊性 益生菌具有多種不同的菌株，相同種屬的菌株治療作用具有差異性，不同的菌株發揮作用所需的劑量不同，同一菌株對不同的疾病所需的劑量也不同，單用或聯用益生菌的療效也可能不同，均需進一步的研究。

5.2 與抗生素合用的問題 益生菌一般避免與抗生素同時使用，若需同時使用抗生素，應與益生菌間隔2-3小時以上，并加大益生菌用量。少數益生菌對抗生素不敏感，同時使用不影響療效，如布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞桿菌[1]。

5.3 個體化 不同的個體，不同的疾病，不同的時間和環境，在益生菌的選擇上應注意不同的菌種和劑量。各種疾病均有相應的推薦益生菌[1]。益生菌相關性感染在艾滋病等免疫功能受損的特殊人群中應用時要引起重視。

5.4 益生菌的存放與服用 益生菌是活的微生物，應在 2-8℃環境存放。服用時應避免開水溶化，與蒙脫石散劑、抗生素等不能同時服用，與鉍制、鞣酸、藥用碳等抑制、吸附活菌的藥不應合用。

6 展望

益生菌可促進新生兒正常菌群的建立，改善消化道狀況，起到免疫調節作用，促進新生兒生長發育，但其用法、用量、最佳使用時間及療程尚不統一，尤其對胎齡<28周的超低體重兒及免疫缺陷人群的安全性及遠期影響還需深入研究，對所使用益生菌的安全性還需進一步監測。

參考文獻

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