應用ROC曲線分析血清標志物聯合檢測對早期糖尿病視網膜病變診斷價值

包塔娜，潘煥峰，齊月，郝麗

（吉林市人民醫院內分泌科，吉林 吉林 132001）

糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，我國DR的患病率為24.7%～37.5%，病程＜5年者眼底病變患病率為38.0%～39.0%；病程5～10年者眼底病變患病率為50.0%～56.7%；病程＞10年者眼底病變患病率增至69.0%～90.0%[1]。DR發病率如此之高，已成為成人致盲的主要原因之一。我國2018年發布的《基層糖尿病微血管病變篩查與防治專家共識》[1]強調了DR篩查的地位與意義，目前免散瞳眼底照相已作為重要的篩查手段，但不能滿足或暫時無法滿足行眼底照相檢查人群的篩查工作。有學者[2-6]提出一些新指標，如胱抑素C（cystatin C,Cys-C）、視黃醇結合蛋白4（retinol binding protein 4,RBP4）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）、載脂蛋白、3-脫氧葡萄糖醛酮、維生素D、C反應蛋白、D-二聚體與血液流變學及微量元素等，與糖尿病視網膜病變相關。本研究通過聯合檢測Cys-C、RBP4、Hcy，對比單項診斷與聯合診斷效能，以期探討血清指標聯合診斷在早期糖尿病視網膜病變的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年～2017年期間在吉林市人民醫院內分泌科門診及住院的糖尿病視網膜病變患者110例。以上各組均排除其他內分泌疾病；嚴重的心、肝、腦、肺、腎疾病；惡性腫瘤、自身免疫性疾病或結締組織疾病；近期感染創傷、手術史（6個月內）；在1個月內發生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發癥。根據2017年《中國糖尿病視網膜病變防治指南（基層版）》[7]制定的分級標準，將糖尿病患者分為3組：①DM組：糖尿病無視網膜病變組；②NPDR組：非增殖型糖尿病視網膜病變；③PDR組：增殖型糖尿病視網膜病變。同時選取門診健康體檢者30例作為對照組（NC組）。

1.2 方法

1.2.1 生化指標 空腹靜脈采血，留取血清化驗Cys-C、RBP4、Hcy。

1.2.2 眼底照相 同時接受1名受訓的專業人員使用Canon CR–2免散瞳眼底照相機，拍攝45°眼底后極部彩色照片，進行糖尿病視網膜病變的篩查工作，有眼底改變的患者進一步行眼底熒光造影檢查，以明確DR分期。

1.3 統計學方法 本研究數據均用SPSS 17.0統計軟件處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組臨床資料及血清Cys-C、RBP4、Hcy水平比較 4組性別、年齡比較，差異均無統計學意義；糖尿病病程、Cys-C、RBP4、Hcy水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 4組臨床資料及血清Cys-C、RBP4、Hcy水平比較（x±s）Table 1 Clinical data of 4 groups and serum Cys-C,RBP4 and Hcy levels were compared(x±s)

2.2 血清Cys-C、RBP4、Hcy對非增殖型糖尿病視網膜病變的診斷結果 以眼底熒光造影作為診斷金標準，分析血清NPDR組Cys-C、RBP4、Hcy的靈敏度及特異度，見表2。

表2 血清Cys-C、RBP4、Hcy的診斷效能Table 2 Diagnostic efficacy of serum Cys-C,RBP4 and Hcy

2.3 單項診斷與聯合診斷ROC曲線分析 ROC曲線顯示聯合診斷AUC高于Cys-C、RBP4、Hcy單項診斷，見表3、圖1。

表3 各種檢測方法ROC曲線AUC值Table 3 TheAUC value of ROC curve of various detection methods

圖1 血清Cys-C、RBP4、Hcy單項診斷與聯合診斷ROC曲線Figure 1 ROC curves of serum Cys-C,RBP4 and Hcy single diagnosis and combined diagnosis

3 討論

DR引起的臨床癥狀各不相同，主要有視力下降、視物變形、眼前飛蚊、小視癥、眼前閃光、夜盲、視野缺損、色覺異常，大多數患者早期沒有任何癥狀，這也是造成DR不受重視的主要原因。如未采取早期篩查、診斷、干預治療，任由其發展至晚期，可引起嚴重視力下降，甚至失明。

DR的病理生理改變包括毛細血管周細胞變性、消失，基底膜肥厚，微血管瘤形成，毛細血管內皮細胞損傷、毛細血管擴張，血-視網膜屏障功能降低、通透性增加，后期逐漸發展為血管閉塞、血管新生。

Hcy是一種含硫基的氨基酸，相關研究[3]顯示，Hcy是多種血管疾病的獨立危險因素。Hcy誘導過氧化氫，使自由基活性增加，后者具有直接的細胞毒作用。Hcy同時抑制肝素、血栓調節素合成，并促進血小板凝聚，引起血栓形成、微血管硬化。Hcy還可通過血管內皮生長因子刺激血管通透性增加，引起內皮細胞的遷移、增殖，并刺激新生血管形成。Hcy可能通過這些環節使得糖尿病視網膜血管內皮受到損傷，進而出現微循環障礙、血栓形成，促進視網膜病變發生、發展。

Cys-C是小分子蛋白質，它的生成速率恒定，不受年齡、體重指數、炎癥、藥物的影響。動物研究報道稱大鼠眼球玻璃體和各層視網膜均表達Cys-C[8]。魏忠燕等[4]研究發現，Cys-C可增加視網膜血管的通透性，可刺激眼內新生血管生長。高Cys-C及其降解產物能激活中性粒細胞，介導炎性反應，其中炎癥因子在DR的發病機制中起到關鍵作用[9]。并且，CysC是一種半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，進而使Hcy濃度升高，在微血管受損的過程中起重要作用[10]。因此，Cys-C在視網膜血管壁重構、新生血管生成、炎癥及神經元退行性變等病理生理改變中均發揮作用[11]。

RBP4通過抑制胰島素活性使血管內皮細胞功能發生紊亂[12]。國內外研究[5,13]均發現RBP4通過視黃醇獨有機制驅動炎癥反應，導致視網膜毛細血管功能障礙，參與DR的發展。有研究顯示[6]，RBP4、Cys-C是糖尿病視網膜病變的危險因素。

通過既往多項研究可知，Cys-C、RBP4、Hcy可幫助診斷DR。本研究通過單項檢測與多項聯合檢測診斷效能進行對比發現，聯合檢測時診斷靈敏度明顯升高，多項指標聯合診斷能夠彌補單項指標診斷時的不足。本研究采用ROC曲線對聯合檢測與單項檢測的診斷價值進行分析，顯示聯合診斷曲線下面積高于單項診斷，提示血清Cys-C、RBP4、Hcy聯合診斷效能優于單項檢測，且檢測無創、操作簡便，對于臨床上不便行免散瞳眼底照相檢查的患者預測糖尿病視網膜病變具有一定的價值。