格列吡嗪與吡格列酮聯合二甲雙胍治療糖尿病的效果比較

宋超宇

胰島素抵抗為2型糖尿病（T2DM）主要發病機制[1]，其與糖脂異常變化等共同作用會影響T2DM患者血小板功能，增加機體血液流變學異常風險及血管病變概率[2]。二甲雙胍單藥治療失效較常見，對此類患者建議聯合其他藥物治療[3]。本研究主要比較分析了對二甲雙胍單藥治療失效的T2DM患者，格列吡嗪與吡格列酮聯合二甲雙胍的治療效果，擬為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇醫院2015年1月～2017年6月收治的二甲雙胍單藥治療失效的T2DM患者，納入標準：（1）符合 T2DM 診斷標準[4]，初次診斷，病程＜半年；（2）二甲雙胍單藥效果不佳；（3）年齡＞18歲；（4）醫院倫理委員會批準，患者知情同意，且配合度高，資料完整。排除標準：（1）懷孕、哺乳女性；（2）凝血機制障礙；（3）糖尿病合并癥或并發癥；（4）近15 d內有阿司匹林等相關藥物使用史；（5）對本研究藥物過敏；（6）急慢性感染；（7）不按醫囑用藥。共納入符合條件患者150例，在充分告知不同治療方案利弊的情況下，由患者自行選擇不同用藥方案，分別作為格列吡嗪組（A組，68例）與吡格列酮組（B組，82例）。A組中，男30例，女 38例，年齡41～73（56.36±6.51）歲，體質量指數（BMI） 23.2～33.7（26.98±1.25）kg/m2；B 組中，男 34 例，女 48 例，年齡 43～75（56.20±6.55）歲，BMI 22.8～33.5（27.00±1.36）kg/m2。 兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組均維持二甲雙胍（口服，1.5 g/d）治療，此外A組口服格列吡嗪 （天津市華新制藥廠，國藥準字 H19994134），5～15 mg/d；B 組則口服吡格列酮（北京太洋藥業有限公司，國藥準字H20063525），15～30 mg/d。患者出院后均自行監測血糖水平，門診隨訪。1個療程4 w，兩組均連續治療3個療程（共 12 w）。

1.3 觀察指標 分別在治療前1 d和治療12 w后，抽取患者空腹靜脈血，檢測血糖[空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）、HbA1c]、血脂[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]、血小板功能指標[二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率，比濁法；血小板顆粒膜蛋白140（GMP-140）、抗血小板纖維蛋白原受體抗體（PAC-1）]，采用穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR），統計治療期間藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件分析數據，計數與計量資料分別以[n(%)]和（±s）表示，分別行χ2或t檢驗；α檢驗水平=0.05。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖和HOMA-IR比較 治療后，兩組血糖和HOMA-IR均顯著降低，且A組明顯低于 B 組（P＜ 0.05，表 1）。

2.2 兩組治療前后血脂水平比較 治療后，兩組血脂水平均顯著降低，且B組明顯低于A組（P＜0.05，表 2）。

2.3 兩組治療前后血小板功能指標比較 治療后，兩組血小板功能指標均顯著降低，且B組明顯低于 A 組（P＜ 0.05，表 3）。

2.4 不良反應情況 治療期間，兩組均無肝腎功能異常等發生；A組發生低血糖3例，B組發生低血糖2例，兩組不良反應發生率比較無顯著差異（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后血糖和HOMA-lR比較

3 討論

研究表明，格列吡嗪口服后起效快，1～3 h便可至血藥濃度峰值，且可持續24 h，適用于飲食控制干預效果不佳、對胰島素不依賴的患者，臨床也常將其與二甲雙胍聯合應用[5-6]。吡格列酮可增強葡萄糖轉運子作用，提高葡萄糖攝取能力，進而促血糖下降；吡格列酮通過影響胰島素介導的葡萄糖產生、轉運、利用，而發揮降血糖作用；它還能通過促胰島素受體底物-1磷酸化，促進干細胞脂肪細胞中胰島素受體的表達。White等[7]研究表明，沙格列汀+二甲雙胍治療二甲雙胍單藥治療失效的T2DM療效較好。格列吡嗪和沙格列汀同屬于磺脲類藥物，但目前關于格列吡嗪與吡格列酮治療T2DM效果比較的相關報道較少。

表2 兩組治療前后血脂水平比較(mmol/L)

表3 兩組治療前后血小板功能指標比較(%)

本研究結果顯示，加用格列吡嗪或吡格列酮治療，均能明顯降低患者血糖，其中格列吡嗪控制血糖效果更明顯，這主要與兩種藥物降糖機制不同，而格列吡嗪降糖作用更明顯有關。T2DM發病機制之一為胰島素抵抗，其易造成脂代謝異常，而脂代謝異常反之會加重胰島素抵抗，進一步影響胰島β細胞功能[8]。本研究結果顯示，相比吡格列酮，格列吡嗪改善脂代謝異常作用更明顯，分析其原因：吡格列酮為過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑，激活PPARγ可促脂蛋白脂肪酶（LPL）表達，加快TG分解，減少膽固醇中LDL含量。同時該藥物對PPAR-α（有貝特類藥物樣效應）部分激活，可促使TG降低[9]。

人類血小板上存在胰島素受體，正常情況下，胰島素與血小板上胰島素受體結合，使其自磷酸化，能降低血小板對激活劑（如花生四烯酸）的反應，以抑制血小板活性。T2DM患者大多存在胰島素抵抗現象，血小板對胰島素的敏感度下降，是導致血小板功能異常的危險因子。本研究結果顯示，吡格列酮對血小板活化及其功能作用比格列吡嗪更明顯，這是因為血小板中含有PPARγ受體，吡格列酮屬于PPARγ激動劑，通過興奮PPARγ受體可提高胰島素敏感性，不僅可降糖，而且還可抑制血小板活化。另外，與格列吡嗪比較，吡格列酮能更好地改善機體胰島素抵抗，這可能與吡格列酮能更好地糾正脂代謝紊、改善血小板功能有關。本研究還發現該兩種藥物治療安全性較高。

綜上所述，與吡格列酮相比，格列吡嗪聯合二甲雙胍降血糖效果更佳，而吡格列酮在改善T2DM患者脂代謝、胰島素抵抗及血小板功能方面有明顯優勢。