糖皮質激素復合制劑聯合低劑量茶堿治療穩定期慢性阻塞性肺疾病療效及安全性Meta分析*

羅麗君，路曉欽，董 志，金 燦，謝葉紅

（1．重慶醫科大學藥學院，重慶 400016； 2．重慶市第九人民醫院臨床藥學研究室，重慶 400700）

2017年更新的《慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南（GOLD）》推薦，吸入性糖皮質激素（ICS）聯合長效 β2受體激動劑（LABA）可用作中、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期的維持治療，但對COPD急性加重進展期控制不佳［1］。有研究顯示，糖皮質激素在臨床使用中存在抵抗現象，導致對受體的敏感性降低［2-3］，增加劑量雖可改善該情況，但會增加不良反應發生率和經濟負擔?！暗蛣┝俊辈鑹A（1 ～10 μg／mL）一方面可增加 COPD氣道炎癥對ICS的敏感性，另一方面可改善COPD患者的肺功能，減少急性加重，且不良反應少［4-5］。已有臨床試驗對茶堿聯合ICS治療效果進行了探索，但仍存在爭議［6-7］。本研究中在現有文獻研究基礎上對ICS聯合茶堿治療COPD作了系統性、全面性評價?，F報道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻選擇標準

納入標準：研究對象，患者處于中、重度（GOLD分級Ⅲ、Ⅳ級）COPD穩定期，年齡≥40歲；入組前2周內無急性加重史，未規律服用茶堿類藥物。干預方式，觀察組為茶堿聯合組，對照組為ICS復合制劑組，ICS復合制劑局部吸入給藥，低劑量（1 000 mg／d）茶堿口服給藥。結局指標，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預計值百分比（FEV1%預計值、FEV1%）、不良反應（心悸、心慌、心律失常、惡心、嘔吐）、急性加重（呼吸癥狀急性惡化，導致需要額外治療）、6 min步行距離（6MWD）、慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分的其中1項或多項。研究類型，隨機、對照、平行臨床試驗（RCT）。

排除標準：支氣管哮喘，支氣管擴張，心血管疾病，肝、腎功能損傷，活動性結核，消化性疾病，嚴重高血壓，高血糖，嚴重全身疾病，精神疾病未控制；隊列研究，回顧性研究，個案報道；重復性報道文獻。

1．2 檢索策略

計 算 機 檢 索 PubMed，EMbase，The Cochrane Library，CNKI，WanFang Data，VIP 和 CBM 數據庫，檢索時限為自建庫至2017年10月。同時追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。英文以主題詞和自由詞構建檢索式進行檢索，檢索詞包括 theophylline，COPD，Budesonide，fluticasone，glicocorticoids，Symbicort，Seretide；中文以關鍵詞進行檢索，檢索詞包括茶堿、慢性阻塞性肺疾病、糖皮質激素、布地奈德、氟替卡松、舒利迭、信必可都保。

1．3 文獻篩選與數據提取

由2名研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取信息并交叉核對。如有分歧，則通過討論解決或由第三方決定。資料提取內容：納入文獻基本信息，包括文題、第一作者、發表年份、文獻來源等；研究對象的基線特征，包括各組樣本數、患者年齡、疾病狀況等；干預措施的具體細節、評估時間等；偏倚風險評價的關鍵要素；所關注的結局指標，缺乏的資料與作者聯系予以補充。

1．4 納入研究偏倚風險評估

采用Cochrane（5．1．0版系統評價手冊）推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，由2名研究員獨立進行評價，如遇分歧討論解決或由第三方裁定。

1．5 數據處理與統計分析

數據處理：通過提取觀察組和對照組FEV1、FEV1%預計值、6MWD、CAT評分治療前后的均數±標準差（±s），計算相應改變值進行統計和分析。

統計分析：由2名研究員獨立輸入數據并交叉核對，以減少誤差。使用Cochrane協作網提供的Review Manager 5．3．5軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量。各研究間異質性通過 χ2檢驗和I2評估異質性大小。I2＜50%時異質性可接受，采用固定效應模型；I2≥50%時，異質性較大，則通過敏感性分析探索異質性來源，若研究間存在統計學異質性而無臨床異質性，則可采用隨機效應模型，如兩組間異質性過大或無法找尋異質性來源時，采用描述性分析。當納入研究文獻大于10個時，繪制漏斗圖，判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2．1 文獻檢索結果

初檢共獲得文獻 525篇，導入 Express Note“去重”得到相關文獻327篇。通過閱讀文題、摘要排除不符合要求的文獻如綜述、回顧性、隊列研究289篇。閱讀全文 38篇，排除非穩定期 COPD、給藥方式不符、非前瞻性研究、無相關結局指標文獻28篇，最終納入文獻10篇［6-15］，956例患者被納入分析。

表1 納入文獻基本特征

圖1 偏倚風險圖

圖2 兩組患者FEV1%預計值改善Meta分析森林圖

圖3 兩組患者FEV1改善Meta分析森林圖

2．2 納入文獻特征與偏倚風險評估

結果見表1和圖1。

2．3 主要結局指標

FEV1% 預計值：共納入 6 個研究［8-9，11-13，15］。固定效應模型Meta分析結果顯示，觀察組優于對照組［OR＝1．21，95%CI（0．11，2．32），P＝0．03］。詳見圖 2。

FEV1：共納入 5 個研究［7-8，10，13，14］。各研究間異質性高（P＜0．000 01，I2＝94%），經敏感性分析，排除 2篇高異質性文獻［8，10］。固定效應模型 Meta分析結果顯示，觀察組優于對照組，但無統計學差異［OR＝0．07，95%CI（-0．01，0．15），P＝0．09］。詳見圖 3。

急性加重發生率：共納入 3 個研究［6，11-12］，療程均在6個月及以上。固定效應模型Meta分析結果顯示，觀察組低于對照組，但無統計學差異［OR＝0．65，95%CI（0．39，1．08），P＝0．10］。詳見圖 4。

不良反應：共納入 4 個研究［6，9，12，15］，包括心慌、心悸、惡心。固定效應模型Meta分析結果顯示，觀察組與對照組無統計學差異［OR＝1．24，95%CI（0．58，2．67），P＝0．58］。詳見圖 5。

圖4 兩組患者急性加重發生率Meta分析森林圖

圖5 兩組患者不良反應發生率Meta分析森林圖

圖6 兩組患者6MWD改善Meta分析森林圖

圖7 兩組患者CAT評分改善Meta分析森林圖

6MWD：共納入 4 個研究［7，11，13，15］。固定效應模型Meta分析結果顯示，觀察合優于對照組，差異有統計學意義 ［OR＝12．92，95%CI（4．61，21．22），P＝0．002］，詳見圖6。

CAT 評分：共納入 3 個研究［10，12-13］。固定效應模型 Meta分析結果顯示，觀察組優于對照組，差異有統計學意義［OR＝-3．08，95%CI（-3．57，-2．58），P＜0．000 01］。詳見圖7。

3 討論

COPD發病機制是肺部從急性炎癥逐漸演變成慢性炎癥直至組織重構，最終出現不可逆的氣流阻塞，患者的致殘率和病死率高，經濟負擔大［16］。目前，針對COPD的主要治療為抗炎和擴張支氣管。

茶堿類藥物可抑制氣道平滑肌磷酸二酯酶的活性，通常作為支氣管擴張劑使用。較低血漿濃度茶堿（1 ～10 μg／mL）具有一定的抗炎和調節免疫作用，能抑制嗜酸性粒細胞浸潤，顯著減少誘導痰中炎性細胞數量，并可降低白細胞介素8及髓過氧化物酶水平，降低中性粒細胞的趨化性。另有研究顯示，茶堿能促進氣道上皮組織組蛋白脫乙?；?（HDAC-2）的表達及活性，并直接激活肺泡巨噬細胞分泌HDAC-2，從而增強激素的抗炎作用［2］。

Meta分析結果顯示，觀察組患者肺功能FEV1%預計值、CAT評分、6MWD改善優于對照組患者。分析其機制可能與下列原因有關：ICS在使用過程中對受體敏感性下降，即出現激素抵抗；茶堿通過恢復COPD患者巨噬細胞中的HDAC-2活性逆轉糖皮質激素抵抗，進而產生協同抗炎作用；茶堿具有增強患者膈肌收縮力，改善呼吸肌疲勞等正性肌力作用［17］。

茶堿的不良反應呈劑量依賴性［18］。本研究中使用茶堿劑量均不超過 400 mg／d，血藥濃度低于 10 μg ／mL，組間不良反應發生率無統計學差異。茶堿改善患者FEV1與降低急性加重率的作用在此研究結果中未體現，和Cosío 等［6］的報道一致。朱旭華等［8］和唐朝暉［10］的研究顯示，FEV1有顯著性改善，由于敏感性分析顯示的研究存在較大異質性，最終通過分析未納入數據合并分析，可能與文獻設計偏倚較大有關，最終導致納入FEV1分析的患者數量較少，結論需要進一步納入高質量多中心的臨床試驗驗證。

茶堿治療價值仍需要更多的臨床試驗加以驗證。Wang等［19］研究了哮喘治療中添加低劑量茶堿以減少ICS用量，或可為茶堿治療COPD提供新的思路。低劑量茶堿聯合吸入糖皮質激素復合制劑治療穩定期COPD患者具有較好的療效及安全性，為茶堿長期應用于COPD患者的治療提供了一定的臨床依據。本研究尚存在局限性：文獻納入存在地域局限，除Cosío的研究外均為亞洲地區的臨床試驗，可能與茶堿的使用地區存在一定關系，對于結果的推廣還需謹慎；部分研究未采用隨機化隱藏分配方法，未描述盲法，可能產生選擇和操作偏倚。