異丙托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床評價

蘭秋艷，馬義梅，加爾肯·拉斯拜

（中國人民解放軍第474醫(yī)院呼吸科，新疆 烏魯木齊 830000）

目前對于慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期的治療，以改善通氣、祛痰、抗感染、支氣管擴(kuò)張等對癥支持的西藥為主。乙酰半胱氨酸為常用祛痰藥，可通過抗氧化作用介導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解，從而延緩疾病的進(jìn)展［1］。異丙托溴銨為乙酰膽堿受體抑制劑，霧化吸入后可在短時間內(nèi)緩解支氣管痙攣，作用機(jī)制是通過抑制氣道重塑來改善肺功能［2］。本研究中觀察了異丙托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸改善COPD穩(wěn)定期患者臨床癥狀體征及肺功能的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會制訂的《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略（2011年修訂版）》中的COPD診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)［3］；病情穩(wěn)定不少于1個月；能正常交流、閱讀和聽寫；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)疾病或近期有感染；嚴(yán)重肝、腎功能障礙；有本研究治療藥物禁忌證；合并支氣管哮喘及胸膜疾病；近期應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素類藥物。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年10月至2017年9月診治的COPD穩(wěn)定期患者122例，根據(jù)治療方式的不同分為觀察組和對照組，各61例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝61）

1．2 方法

患者入院后均給予支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰劑、吸氧、抗生素等對癥支持治療，口服乙酰半胱氨酸片（商品名富露施，海南贊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080325，規(guī)格為每片 0．2 g）治療，1 片 ／次，3 次 ／日，治療3個月。觀察組患者在此基礎(chǔ)上將吸入用異丙托溴銨溶液（商品名愛全樂，法國Laboratoire Unither公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20150159，規(guī)格為每支2 mL∶500 μg）0．5 mg溶于0．9%氯化鈉注射液2 mL霧化吸入，治療3個月。

1．3 觀察指標(biāo)

肺功能：采用PMD Healthcare肺功能檢測儀檢測患者治療前后肺功能，包括用力肺活量（FVC），第1秒用力呼氣容積（FEV1），F(xiàn)EV1／FVC，以及 6 min 步行距離（6MWD）。

臨床癥狀及體征：參照COPD診治指南中癥狀、體征評分標(biāo)準(zhǔn)［4］，從咳嗽、咳痰、氣短、肺羅音 4 方面，根據(jù)嚴(yán)重程度計0～3分，0分為無，3分為最嚴(yán)重，滿分12分，分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越重。

血清標(biāo)志物水平：患者入院后抽取其清晨空腹靜脈血5 mL，收集于促凝管中，以3 000 r／min的速率高速離心約15 min，取上清液，將其放入冷藏室待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）及血清基質(zhì)金屬蛋白酶 9（MMP-9）水平，操作嚴(yán)格按照說明書規(guī)范進(jìn)行。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較（±s，n＝61）

表2 兩組患者治療前后肺功能比較（±s，n＝61）

注：與對照組治療后比較，aP ＜0．05。

組別 時間FEV1（L）FVC（L）FEV1／FVC（%）6 min步行距離（m）觀察組對照組治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值1．20 ± 0．36 1．79 ± 0．69a 5．921＜ 0．001 1．19 ± 0．34 1．48 ± 0．57 3．413 0．009 2．25 ± 0．46 2．78 ± 0．79a 4．528＜ 0．001 2．23 ± 0．43 2．62 ± 0．59 4．172＜ 0．001 53．33 ± 3．25 64．39 ±5．03a 14．424＜ 0．001 53．36 ± 3．18 56．49 ± 4．05 4．748＜ 0．001 275．62 ± 33．43 421．58 ± 75．65a 13．783＜ 0．001 276．36 ± 35．51 346．52 ± 58．68 7．989＜ 0．001

表3 兩組患者血清MMP-9、TGF-β水平及癥狀體征評分比較（±s，n＝61）

表3 兩組患者血清MMP-9、TGF-β水平及癥狀體征評分比較（±s，n＝61）

注：與本組治療前比較，aP ＜0．05。

組別MMP-9（pg／mL） TGF-β（ng／L） 癥狀體征評分（分）觀察組對照組t值P值治療前115．23 ±24．78 117．01 ±25．01 0．395 0．694治療后65．56 ± 11．01a 88．33 ± 14．75a 9．662＜ 0．001治療前98．58 ± 15．22 97．89 ± 16．01 0．244 0．808治療后71．36 ± 8．75a 85．72 ± 12．79a 7．237＜0．001治療前7．68 ± 2．63 7．71 ± 2．65 0．063 0．950治療后3．01 ±1．12 5．13 ±1．58 8．550＜ 0．001

3 討論

氣道重塑在COPD的進(jìn)行性發(fā)展中有著重要作用［5］。COPD患者長期存在的慢性炎癥可破壞肺組織及氣道正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致氣管壁塌陷，管腔變窄，氣道阻力上升，導(dǎo)致疾病進(jìn)行性發(fā)展，若不及時干預(yù)治療，可發(fā)生不可逆性的氣流受限［6］。COPD患者存在ECM的過度沉積，可促使氣道平滑肌的異常增生，進(jìn)而導(dǎo)致平滑肌彈性下降，發(fā)生纖維化，最后引發(fā)氣道重塑［7］。故降解ECM是COPD眾多治療藥物的有效作用機(jī)制之一。

基質(zhì)金屬蛋白酶可調(diào)節(jié)ECM的合成，MMP-9是其家族一員，對膠原及彈性蛋白有分解作用，當(dāng)其水平異常增高時可誘使肺泡表面及肺彈性蛋白活性呈不可逆性喪失，進(jìn)而可引起肺組織分解、沉積紊亂，形成肺氣腫［8］；另一方面還可介導(dǎo)炎性反應(yīng)，使炎性細(xì)胞聚集，破壞肺組織及氣道結(jié)構(gòu)，引起不可逆性的氣流受限，發(fā)生氣道重塑［9］。COPD患者的 MMP-9水平異常增高，且隨著病情進(jìn)展而增加，其可能作為評估COPD發(fā)生和病情發(fā)展的靈敏指標(biāo)［10］。

TGF-β為生物調(diào)節(jié)因子，可由多種炎性因子所分泌，對COPD患者氣道炎癥中的炎性因子浸潤、游走、聚集有促進(jìn)作用，進(jìn)而加重肺損傷，降低肺功能［11］。COPD患者血清TGF-β水平高于正常人，且急性加重期高于穩(wěn)定期，表明TGF-β與COPD的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系［12］。故對于COPD穩(wěn)定期患者，只要長期堅持治療，不僅可以緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，還可預(yù)防COPD急性發(fā)作，降低死亡率。

乙酰半胱氨酸是還原型谷胱甘肽的前體物質(zhì)，具有顯著的抗氧化作用，可通過清除氧自由基而抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展［13］。故乙酰半胱氨酸對炎性因子的聚集及成纖維細(xì)胞的生成有抑制作用，最終起到改善肺功能的作用。異丙托溴銨是一種M3亞型膽堿能受體抑制劑，具有選擇性高等特點。M受體屬植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，和氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)［14］。抑制氣道重塑是膽堿能藥物治療COPD改善其肺功能的主要機(jī)制。異丙托溴銨還可促進(jìn)松弛氣道平滑肌，抑制肺內(nèi)活性物質(zhì)的分泌作用，進(jìn)而改善氣短、咳嗽、咳痰等癥狀，最終改善肺功能［15］。異丙托溴銨在臨床常采取霧化吸入，故藥物吸收較快速，可在短時間內(nèi)緩解急性癥狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組肺功能、臨床癥狀體征及血清MMP-9和TGF-β水平均較對照組改善更明顯（P＜0．05），表明兩藥在改善COPD肺功能、臨床癥狀體征及抑制氣道重塑方面有協(xié)同關(guān)系，這與亓慧琴等［16］的研究結(jié)果相符。

綜上所述，異丙托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療COPD可有效改善患者的肺功能及臨床癥狀體征，改善MMP-9及TGF-β水平，值得進(jìn)一步探討。