復方苦參注射液聯合多西他賽及奈達鉑治療中晚期宮頸癌臨床研究*

瞿媛媛，成家輝，劉 蘭，尹向前

（武漢鋼鐵 ＜集團 ＞公司第二職工醫院腫瘤科，湖北 武漢 430085）

對于中晚期宮頸癌，美國國立癌癥研究所推薦采用同步放射治療和化學治療（簡稱放療和化療），即在持續放療基礎上聯合化療［1］。放療可破壞腫瘤細胞膜穩定性、增加化療藥物攝入，化療可提高腫瘤細胞殺傷率、促使腫瘤細胞增殖周期同步化，提高放療敏感性、抑制腫瘤細胞損傷后修復，二者聯合可產生協同效應，發揮殺傷腫瘤細胞，縮小瘤體，抑制腫瘤細胞遠處轉移，改善預后的作用［2］。但同步放化療治療的毒副反應也較明顯，主要有胃腸道反應、骨髓抑制、放射性腸炎、膀胱炎等。復方苦參注射液由苦參和白土苓（7∶3）提煉加工制成，有效成分主要包括生物堿和黃酮類化合物［3］。對于中晚期宮頸癌患者，輔助使用復方苦參注射液治療，不僅可鎮痛、抗腫瘤，還可通過其抗炎、增加免疫功能等功效對抗同步放化療的毒副反應，臨床應用價值較高［4］。本研究中觀察了復方苦參注射液聯合多西他賽、奈達鉑治療中晚期宮頸癌的療效及對免疫功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合國際婦產科聯盟（FIGO）宮頸癌分期標準，Ⅲ期腫瘤侵及盆壁和／或侵及陰道下1／3和／或導致腎盂積水或無功能腎（包括Ⅲa期腫瘤侵及陰道下1／3，未侵及盆壁；Ⅲb期腫瘤侵及盆壁和／或導致腎盂積水或無功能腎）；Ⅳ期腫瘤超出真骨盆或活檢證實侵及膀胱或直腸黏膜；無相關手術禁忌證，并簽署手術知情同意書；本研究獲我院醫學倫理委員會審核同意。

排除標準：全身或伴發疾病導致難以耐受放化療；嚴重肝、腎功能障礙及心、肺功能不全；妊娠期或哺乳期；既往行放化療效果較差或有放化療禁忌證。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2017年1月收治的中晚期宮頸癌患者61例，采用隨機數字表法分為對照組（31例）和觀察組（30例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1．2 方法

兩組均采用同步放化療治療。常規放療中心照射采用10 MV直線加速器。對穿照射盆腔前后野，單次劑量2．0 Gy，至30 Gy時改為中央擋鉛 4 cm，總劑量50 Gy。對照組患者化療方案：多西他賽注射液（丹東醫創藥業有限責任公司，國藥準字H20110138，規格為每支0．5 mL ∶20 mg），靜脈滴注，70 mg／m2，1 次 ／周；注射用奈達鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064294，規格為每支 10 mg），靜脈滴注，70 mg ／m2，1次／周。治療組患者在對照組患者治療基礎上將復方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準字Z14021231，規格為每支 5 mL）20 mL加入0．9%氯化鈉注射液250 mL輔助靜脈滴注，1次／天，共用14 d。兩組均以21 d為1個療程，連續治療2個療程。

1．3 觀察指標與療效判定標準

臨床療效［5］：完全緩解（CR）為病灶全部消失并維持4周以上，且無新病灶出現；部分緩解（PR）為腫瘤病灶的最大橫徑及最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；疾病穩定（SD）為腫瘤病灶兩徑乘積減少50%以下或增大25%以下，并維持4周以上；疾病進展（PD）為腫瘤病灶兩徑乘積增加25%以上或出現新病灶。總有效＝CR+PR；臨床獲益＝CR+PR+SD。

生存質量評價：根據 Karnofsky（KPS）評分［6］評價。改善為評分增加大于10分；穩定為評分減少10分以內；下降為評分減少超過10分。總改善＝改善+穩定。密切監測患者的生命體征。

免疫功能：治療前后抽取患者空腹靜脈血4 mL，通過全自動流式細胞儀（美國賽默飛公司）檢測CD3+，CD4+，CD8+，自然殺傷（NK）細胞等免疫細胞水平，并計算 CD4+／CD8+。

不良反應：根據美國國立癌癥研究所CTCAE v4．0［7］標準評定。

1．4 統計學處理

采用 SPSS 19．0統計學軟件分析。計數資料行χ2檢驗；計量資料符合正態性、方差齊性時行t檢驗，如不符合正態分布，則行Wilcoxon秩和檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者生存質量比較［例（%）］

表3 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表4 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］

3 討論

對于中晚期宮頸癌，同步放化療相較于單純化療方案療效更顯著，對于延緩腫瘤進展、改善遠期生存率有明顯優勢［8］。多西他賽屬紫杉醇類藥物，可干擾腫瘤細胞有絲分裂和微管網絡形成。奈達鉑屬第2代鉑類藥物，可抑制腫瘤細胞DNA的復制。多西他賽聯合奈達鉑的化療方案已廣泛應用于宮頸癌的臨床治療，且療效較好，但由于放化療作用相疊加，其骨髓抑制、放射性膀胱炎等毒副反應發生率也相應增加［9］。復方苦參注射液是由苦參、白土苓等中草藥提取加工而成的純中藥制劑，可涼血清熱、利濕解毒、散結止痛等［10］。其主要有效生物成分為生物堿類，包括苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、槐果堿和氧化槐果堿等，具有止血、鎮痛、抗炎、抗腫瘤、改善免疫功能等功效，近年來已廣泛應用于中晚期宮頸癌的治療［11］。

表5 兩組患者免疫功能比較（±s）

表5 兩組患者免疫功能比較（±s）

組別對照組（n＝31）觀察組（n＝30）CD3+（%） CD4+（%） CD4+／CD8+ NK（%）t值P值治療前48．52 ± 8．11 48．17 ± 8．64 0．163 0．871治療后47．46 ± 8．34 54．18 ± 8．41 3．133＜ 0．001治療前31．61 ± 8．59 31．76 ± 8．55 0．068 0．946治療后30．25 ± 8．84 36．04 ± 8．53 3．603＜ 0．001治療前1．64 ± 0．41 1．36 ± 0．77 1．701 0．096治療后1．28 ± 0．32 1．77 ± 0．84 2．992＜ 0．001治療前36．64 ± 9．41 36．56 ± 9．37 0．033 0．974治療后35．88 ± 9．32 42．09 ± 9．64 2．957＜ 0．001

本研究結果顯示，治療后觀察組總有效率、臨床獲益率、生存質量改善率均顯著高于對照組，CD3+，CD4+，CD4+／CD8+和NK細胞水平均顯著高于對照組。不良反應發生率低于對照組（P＜0．05），說明復方苦參注射液輔助治療中晚期宮頸癌療效顯著，可改善腫瘤患者生存質量，提高患者免疫功能。可能的機制為：1）直接抗腫瘤作用。復方苦參注射液對肝癌細胞、人胃腺癌細胞、鼻咽癌細胞等多種腫瘤細胞具有體外殺傷作用，可阻滯細胞周期由G2期向M期轉化，抑制腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤轉移相關因子表達，促進凋亡相關信號分子及蛋白質的表達，抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡，抑制腫瘤細胞與血管內皮黏附，抑制其遠處轉移［12］。2）抑制腫瘤新生血管生成。動物實驗證實，應用復方苦參注射液行抗腫瘤治療，可顯著降低腫瘤瘤體內微血管分布密度［13］。其抗腫瘤血管生成作用可能是通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）和CXCR4等血管生成相關因子表達而實現的［14］。疼痛是中晚期腫瘤患者的主要癥狀，有效控制疼痛對于改善腫瘤患者生存質量有重要意義。復方苦參注射液中的苦參堿、氧化苦參堿等活性成分具有擴張血管和改善臟器缺血瘀血的作用，同時還可減少中樞神經元內Ca2+內流和一氧化氮（NO）產生，降低中樞對疼痛的敏感性，從而發揮鎮痛作用，且不產生藥物依賴性，不影響肝、腎等重要臟器功能［15］。研究顯示，復方苦參注射液可抑制炎性分子轉錄調控因子NF-κB的活化和向細胞核移位，從而抑制炎性相關信號分子的表達和炎性因子的表達活化［16］；中晚期腫瘤患者由于腫瘤本身及放化療治療的雙重影響，免疫功能水平低下，復方苦參注射液輔助治療可增強NK細胞活性，提高殺傷率，促進T細胞亞群轉化，改善CD4+／CD8+比例和機體免疫功能［17］；另外，復方苦參注射液還可以改善中晚期宮頸癌患者精神狀態，增強食欲，改善放化療引起的惡心嘔吐、骨髓抑制、白細胞下降等不良反應。

綜上所述，復方苦參注射液聯合多西他賽、奈達鉑治療中晚期宮頸癌可顯著提高臨床療效，改善生存質量，提高機體免疫功能，同時降低放化療的毒副反應，值得臨床推廣。