疫苗冷鏈運輸過程中的質量風險管理研究

田素霞

[摘要]疫苗的運輸需要保證嚴格的冷鏈環境，疫苗冷鏈環節的不完善，將會導致嚴重的質量問題。本文應用質量風險管理的方法對疫苗冷鏈運輸的各個環節進行系統評估，識別出了冷鏈運輸過程中的風險。通過對風險級別高的冷鏈環節采取緩解措施，有效地將風險降低到可接受水平，確保了疫苗的質量。

[關鍵詞]質量風險管理；疫苗；冷鏈運輸；失敗模式影響分析

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（b）-0164-05

Quality risk management study for vaccine cold chain transport

TIAN Su-xia

College of Life Science，Fudan University，Shanghai 201106，China

[Abstract]The vaccine transportation should ensure strict cold chain environment.The problems of cold chain will lead to serious product quality issue.In this paper，by applying the method of quality risk management，the various aspects of the vaccine cold chain transportation and identified the risks in the cold chain transportation were systematically evaluated.Mitigation actions for cold chain high risks were implemented，and the risks to acceptable level were effectively reduced to ensure the quality of the vaccine.

[Key words]Quality risk management；Vaccine；Cold chain transport；Failure mode effect nalysis

疫苗是一種特殊的藥品，作為生物制品，對溫度有著特殊的要求。疫苗生物制品的特性使得其穩定性和效價需要很嚴格的溫度條件保障。目前中國藥典2015版收錄的預防用生物制品中，絕大多數疫苗需要2～8℃冷藏、運輸[1-2]。疫苗全程冷鏈涉及到生產商、運輸商、各級疾控中心及接種點等多個環節，任何環節出錯都會導致疫苗的冷鏈出問題，使得疫苗效價不能保證，不僅起不到預防傳染病的作用，還可能引發傳染病的流行。疫苗使用人群廣泛，一旦發生問題，極易引發公眾高度關注，甚至演變為公眾健康危機[3]。

良好的冷鏈系統是保證疫苗質量，實現國家免疫規劃不可缺少的重要條件。疫苗冷鏈環節的不完善，將會導致嚴重的質量問題，影響用藥安全。2016年出現的影響巨大的山東疫苗事件，就是因為冷鏈出現了問題，給公共衛生事業及人民健康帶來了巨大的隱患[4]。由于這起事件，2016年4月國務院緊急修訂了《疫苗流通和預防接種管理條例》[5]，新的法規明確了生產企業對疫苗全程冷鏈的管理責任。

然而目前在我國，醫藥冷鏈物流發展相對比較緩慢，設施相對落后，疫苗的全程冷鏈仍具有不少挑戰。疫苗生產企業只有應用質量風險管理的方法才能對全程冷鏈進行有效管理。風險管理和冷鏈管理也是新版本《藥品經營質量管理規范》（GSP）[6-7]的兩大特點，疫苗的冷鏈管理離不開質量風險管理的理念和方法[8-9]。

疫苗的冷鏈運輸方式分為航空運輸（空運）和公路運輸（陸運、冷藏車運輸）兩種運輸方式。我國幅員遼闊，南北氣候差異大，東西距離遙遠，對于冷鏈長距離運輸帶來不少挑戰。同時，由于疫苗冷鏈運輸的環境是動態的，即每次運輸時冷藏車的車況、外界環境氣溫、路線、路況、航班安排等在不斷地發生變化，這種動態的、不斷變化的環境，給疫苗冷鏈運輸的可控性帶來巨大的挑戰，使得運輸環節經常出現冷鏈問題。疫苗冷鏈運輸失敗的案例不光國內頻發，在國外也是一個具有挑戰和經常發生的問題[10]。冷藏車的驗證和冷鏈保溫包的驗證通常遵循《藥品經營質量規范》及《道路運輸、食品與生物制品冷藏車安全要求及試驗方法》（GB 29753-2013）[11]的指導，使用前對冷藏車輛和冷鏈保溫包進行驗證，但這一方法有其局限性，無法反應動態的、不斷變化的全程冷鏈運輸情況。質量風險管理的方法可以很好地對全程冷鏈進行系統性的評估。本文應用這一方法，識別冷鏈運輸過程中的風險并制訂風險緩解計劃，為保障疫苗的冷鏈尋找解決方案，減少冷鏈“斷鏈”現象的發生，降低醫藥企業物流成本[12]，提高質量保證水平，確保疫苗的供應安全。

1疫苗冷鏈運輸質量風險管理模型的建立

1.1質量風險管理方法概述

國際藥品技術要求協調組織（ICH）發布的Q9[13]中，對質量風險管理的定義是在整個產品生命周期（研發階段、商業化生產階段、退市階段）中采用前瞻或者回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。質量風險管理基本流程包括：確定質量風險項目→建立質量風險管理小組→啟動風險管理程序→進行質量風險評估→實施質量風險控制→進行風險溝通→定期進行評審回顧。質量風險管理是一種系統的管理方法[14]，應用質量風險管理方法可以有效識別并控制冷鏈運輸全過程的質量風險。

失敗模式影響分析（FMEA）是比較常用的質量風險管理工具。FMEA用于分析系統中每一個因素可能產生的故障模式及可能影響，并按嚴重程度（severity）和風險發生的可能性（occurance）予以分類。FMEA關注于“事前預防”及“由下至上”。

1.2 FMEA工具的評分標準

對本次使用的FMEA工具評分指標進行定義，把風險的嚴重程度（severity）、風險發生可能性次數（occurrence）分別分成5類，評分為1～5分。風險嚴重程度（severity）的分類方法詳見表1，風險發生可能性（occurrence）的分類方法詳見表2。根據評分結果，風險可以分為低風險（RPN≤4分）、中等風險（RPN>4分，RPN≤9分）、高風險（RPN>9分，RPN≤12分）、極高風險（RPN>12分）。4分或4分以下的風險為低風險，不需要采取緩解計劃。對于4分以上、9分及9分以下的中等風險需引起重視，評估是否采取措施，降低風險發生的可能性。對于9分以上的高風險或12分以上的極高風險應制定緩解計劃，采取措施，減低風險。

2疫苗運輸過程中的冷鏈質量風險管理

本文中質量風險評估采用的方法是：將運送到全國各個目的地的路線進行比較，按照各個省份/地區的地理位置和氣候分布情況，選擇路程最遠及溫度變化最大的城市作為代表。對選中的運輸路線進行質量風險分析，對識別出的風險制訂緩解計劃。本文以上海為出發地，西藏、海南分別為目的地為例，選擇航空運輸（空運）、公路運輸（陸運、冷藏車運輸）兩種運輸方式進行實際案例的質量風險分析。

2.1航空運輸（空運）路線的冷鏈質量風險管理

疫苗的航空運輸適用于小批量貨物的緊急配送，或者是路途遙遠，冷藏車運輸不方便達到的情況。運輸的方式采用空運保溫包加冷藏車的方式。空運保溫包的設計一般包含運輸紙箱、保溫箱、冷凍冰排/冰盒（-20℃～-10℃）、隔溫板及冷藏冰排/盒（+5℃）。由于外界環境氣溫四季變化大，空運保溫包在使用時可以根據外界氣溫的變化選擇不同的冷凍冰+冷藏冰的組合，以保證疫苗產品始終處于2～8℃的范圍內。空運保溫包在使用前應經過驗證[15]，驗證時需根據實際運輸時的外界氣溫情況及在各種溫度下運輸的時間繪制溫度時間圖。在實施空運保溫包的驗證時，應模擬這一溫度時間圖，確保空運全程產品仍能保持2～8℃。雖然空運保溫包在使用前已進行了驗證，但在實際運輸過程中仍有各種變化和異常情況，需要進行空運冷鏈的質量風險分析。

以出發地上海、目的地省份西藏（城市：拉薩）為例，運輸路線是：上海冷庫-冷藏車公路運輸-北京中轉倉庫-北京機場-航空運輸-拉薩機場-客戶或配送企業倉庫卸貨，詳見圖1。對空運過程的冷鏈進行質量風險評估，對于中高風險的項目制訂風險緩解計劃，對緩解后的風險進行再評估，詳見表3。

2.2公路運輸（陸運、冷藏車運輸）的質量風險管理

疫苗的公路運輸（陸運、冷藏車運輸）多用于長距離的大批量貨物的配送，或者短途的多個收貨點的連續配送。我國幅員遼闊，長途運輸距離很長，各地環境氣溫四季變化差異大。冷藏車在實際運輸時一直處于動態變化中，尤其是長途運輸，路況、車況、外界氣溫都有非常大的差異。冷藏車在使用前應進行驗證，但因為驗證次數的局限性，驗證時只能模擬幾種情況，對于其他各種復雜和極端情況，質量風險評估是一種有效的系統管理方法，可以有效識別和提前預防運輸過程中的質量風險，制訂風險緩解計劃/措施。

以出發地上海、目的地省份海南（城市：海口）為例，運輸路線是：上海冷庫-冷藏車公路運輸-海南中轉倉庫暫存-冷藏車公路運輸-客戶卸貨/收貨，具體見圖2。對公路運輸過程的冷鏈進行質量風險評估，對于中高風險的項目制訂風險緩解計劃，對緩解后的風險進行再評估，詳見表4。

3疫苗冷鏈運輸過程的改進

根據前文對疫苗冷鏈運輸的風險評估可以看出，疫苗的冷鏈運輸雖然環節多，運輸環境復雜，但通過對運輸路線進行質量風險評估，可以系統地找出冷鏈運輸過程中的風險點，通過緩解措施來控制和降低風險，使得疫苗冷鏈運輸可控，確保產品質量。在不同的運輸方式下，可以進行以下方面的改進。

3.1空運路線的冷鏈質量風險管理

冷鏈空運用的保溫包在驗證時的保溫時間應考慮因航班延誤等時段長；環境溫度范圍應覆蓋暫存在停機坪上時夏季和冬季的環境溫度范圍。在使用冷鏈保溫包時，應根據冷鏈保溫包的驗證數據制訂冷鏈使用的標準操作規程（standard operation procedure，SOP），培訓員工嚴格依據實時的氣候變化選擇相應的冷鏈運輸包裝。

在運輸前應合理規劃運輸路線，為避免極端氣溫的影響，航班選擇時應盡量避開貨物在停機坪停留的時間為夏季中午或冬季夜晚，避免極端氣溫。應制訂應急預案，如果不能按原計劃航班運輸，則運至2～8℃機場冷庫或配送商冷庫暫存。冷鏈運輸時應放置溫度計，對產品進行實時溫度監控，并且每次發運應放置2個以上溫度計，或按總運輸包裝的件數按比例放置溫度計，在貨物分航班運輸時，確保每個航班的貨物都有溫度計進行溫度監測。

在收貨時與客戶提前做好溝通，確保客戶能夠及時收貨。培訓收貨的客戶，卸貨后及時拆開運輸包裝，取出冷凍冰盒，將疫苗移入冷庫或冰箱儲存。

3.2公路運輸（冷藏車運輸）的冷鏈質量風險管理

進行冷藏車輛選擇時應選擇性能穩定的冷藏車，做好車輛的維護保養。企業應建立已通過驗證的車輛清單，每次使用前確認車輛的驗證狀態、維護保養狀態。車輛驗證時，對運輸路線的最熱和最冷季節進行模擬驗證，測試在最熱和最冷環境溫度下冷藏車的制冷/保溫能力是否滿足需求。制訂SOP，包括車輛的裝載形式，使得車輛的使用與驗證時的狀態保持一致。在SOP中規定裝載的高度，在車廂內對限高進行標識，加強人員培訓。

放置溫度計對運輸溫度進行實時監控、記錄。放置溫度計時應進行雙人復核，關鍵監控點放置額外的備用溫度計。對司機進行培訓，司機負責每小時實時監控溫度波動情況，并對異常情況進行匯報、按要求進行處理。配送商車輛監控中心實時監控車載GPS溫度數據，并設置專人定時進行人工監控，發現異常溫度進行立即干預、調整。制訂應急預案，使得在車輛故障等緊急情況下可以增派其他冷藏車支援，或移入最近的2～8℃冷庫進行暫存。

當卸貨環境溫度不在2～8℃時，應對貨物進行額外的冷鏈包裝，使得貨物在卸貨后進入冷庫/冰箱前仍處于冷鏈保護中。限定冷藏車每次開門的最長時間，超出規定時間，需關門進行保溫。收貨時與收貨人員提前進行協調，盡快將貨物轉移至冷藏環境下儲存。

3.3疫苗冷鏈質量風險評估的定期回顧

質量風險管理的方法可以系統地識別、評估疫苗冷鏈運輸過程中的風險，并可通過一系列的緩解措施來控制、降低風險。由于疫苗冷鏈運輸的各個因素是不斷變化的，因此，需要對質量風險評估狀態進行定期回顧。當運輸路線、冷鏈包裝等主要因素發生變化時，也應重新進行質量風險評估，以確保疫苗運輸的冷鏈不斷鏈，保證產品質量。

[參考文獻]

[1]國家藥典委員會.中國藥典（2015版）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015.

[2]World Health Organization.Temperature sensitivity of vaccines[EB/OL].http：//www.who.int/vaccines-documents/，2016.

[3]劉曉欣，林瑞超，楊春寧，等.中國疫苗安全監管現狀、問題及對策[J].中國公共衛生管理，2017，33（2）：192-195.

[4]田麗娟，林琳，劉曉溪.山東濟南非法經營疫苗系列案件解析及啟示[J].沈陽藥科大學學報，2017，34（2）：176-180.

[5]國家食品藥品監管總局.《國務院關于修改〈疫苗流 通和預防接種管理條例》的決定[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/151243.html，2016-04-13.

[6]藥品經營質量管理規范[S].國家食品藥品監督管理總局令第13號，2015.

[7]國家食品藥品監督管理總局令.關于發布《藥品經營質量管理規范》冷藏、冷凍藥品的儲存與運輸管理等5個附錄的公告[Z].2013.

[8]劉樹林，高子淳.風險管理在藥品批發企業冷鏈藥品質量管理中的實踐[J].中國當代醫藥，2014，21（34）：175-178.

[9]張少蘭.我國藥品經營企業質量風險管理現狀及改進措施思考[J].中國藥業，2015，24（4）：13-15.

[10]Stef L，Catherine D，Nico V，et al.A review of integrated supply chain network design models：key issues for vaccine supply chains[J].Chem Engineering Res Design，2016， 109：366-384.

[11]GB 29753-2013.道路運輸、食品與生物制品冷藏車安全要求及試驗方法[S].2013.

[12]趙賢.新版《藥品經營質量管理規范》關于冷鏈物流企業質量風險管理初探[J].中國藥事，2014，28（5）：517-520.

[13]Quality risk management[EB/OL].http//www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html，2016-02-20.

[14]李均，李志寧. 藥品質量風險管理[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011：27-31.

[15]World Health Organization.How to use passive containers and coolant packs for vaccine transport and outreach operations[EB/OL].http：//www.who.int/immunization/documents/financing/who_ivb_15.03/en/，2015.

（收稿日期：2018-02-06 本文編輯：祁海文）