讓兒童先遠離中藥注射劑

文/賀 濤

“下一個是誰？”近來這個疑問懸在醫藥圈人的心頭。

從2018年5月29日始，短短半個月中，國家藥監局接連四次發布公告，先后要求柴胡注射液、雙黃連注射劑、丹參注射劑、天麻素注射劑等中藥注射劑大品種修訂說明書，并針對兒童、新生兒、嬰幼兒做出禁用或慎用的要求。

“外行人或許很難理解這份公告的分量。”中國中藥協會中藥保護與創新專業委員會副主任李林告訴《財經》記者。柴胡注射液是中藥注射劑的“鼻祖”，1939年誕生于八路軍簡陋的制藥廠里。這份公告涉及隸屬73家企業的77個柴胡注射劑批準文號，牽扯面很廣。

7月3日晚，國家藥監局又一錘雙響，要求清開靈注射劑和注射用益氣復脈（凍干）修訂說明書。

密集的出招，透露出中國獨創的藥品品類——中藥注射劑將迎來一場趨嚴的監管。

除了修訂說明書，研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術指導原則，亦是國家藥監局在“2018年重點工作安排”。

實際上，在國家藥品不良反應監測中心于2001年11月首次發布的《藥品不良反應信息通報》中，就有雙黃連注射劑和清開靈注射劑的身影，兩者共造成過敏性休克51例，其中3例死亡。

此后17年中，中藥注射劑多次登上這一通報，為提示安全隱患。藥品監管部門也多次進行點或面上的治理，力圖解決中藥注射劑的安全性問題，確有成效。

然而，目前的監管思路無法徹底洗清中藥注射劑的先天缺陷，在這個已然千億元規模的市場中，藥企生存、社會就業、部門利益等諸多問題糾葛，導致監管部門難下重手。此種情形下，盡快讓所有兒童遠離中藥注射劑是應有之舉。

先天缺陷

新晉國家藥監局領導上臺伊始，就推倒了首張多米諾骨牌——柴胡注射液。當得知國家藥監局要求修訂柴胡注射液說明書的消息后，李林為之叫好。

要求修訂的主要內容為：警示本藥品的不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用。

將中藥和注射給藥方式“創新”地結合在一起的中藥注射劑，源于缺醫少藥的年代，在1965年掀起的大搞中草藥的群眾運動中，實現了“大躍進”式發展，到20世紀80年代已有1400多種中藥注射劑，形成了現代藥物史上空前絕后的奇觀。

在科普作家、生物學博士方舟子看來，“中藥注射劑是一個不中不洋的怪胎”。它源自中藥，但不是吃的，而是注射的，這種用藥方式是傳統中藥沒有的，所以說它不中；靜脈注射是現代醫學才有的用藥方式，因為是要直接注入血液的，所以對注射劑的質量要求非常高，必須高度純化，而中藥注射劑里卻含有大量的雜質，所以說它不洋。

出身問題本不重要。安全、有效和質量可控，是國際藥品的基本原則。但用此原則來對照，會發現中藥注射劑存在難以彌補的先天缺陷。

作為注射劑，就會繞過具有阻隔、排泄有害物質的人體腸胃屏障，直接把藥打到血液里，具有較高的危險性。能口服就不注射，能肌肉注射就不靜脈滴注，這是國際公認的用藥原則。

在藥物質量控制標準中，注射劑要求最為嚴格，其成分必須清晰、藥品純凈度高、療效有充分證據、毒副作用明確，這些中藥并不具備。

要知道，即使是單味中藥，其中的化學成分也是十分復雜的，復方中藥注射劑的藥味更多，化學成分更加復雜；更有甚者，有些中藥注射劑所使用的藥材本身就有毒性，如參附注射液中需要的附子、烏頭。

將不明成分的復雜混合物注入血液，“顛覆”了現代醫學的基本原則，帶來相當大的用藥風險。

首要問題就是過敏原。方舟子分析，在中藥注射劑大量的雜質里難免會有過敏原，過敏原如進入血液中會引起過敏反應，所以中藥注射劑容易導致過敏，嚴重的過敏會導致休克、死亡。

國家藥品不良反應監測中心數據顯示，被中藥注射劑奪命的患者大多死于嚴重的過敏反應。在本輪多個中藥注射劑的說明書修訂中，都要求警示該藥品的不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用。

北京中醫藥大學教授朱文濤認為，由于中藥注射劑成分復雜，過敏反應物質的不確定性及過敏反應種類眾多，無法通過預試驗減少，因此中藥注射劑的不良反應存在不可預知性。

中藥注射劑的先天缺陷，還有容易被熱原污染。熱原是細菌產生的內毒素，能刺激人體發熱，并由此得名。方舟子稱，注射劑在生產、儲存時要特別注意不要受到細菌污染，否則熱原被注射到血液后，會使病人發高燒，甚至死亡。中藥材的生長、儲存環境難免會受到細菌污染，許多中藥注射劑的生產工藝沒有過硬的純化過程，藥材里的熱原就會進入中藥注射劑中。

在生產過程中的質量控制同樣困難重重。北京醫院藥劑科原主任藥師傅得興在接受采訪時稱，中藥注射劑從生產環節開始，就存在頗多不確定性，從而影響了成品的合格率。

北京市曾在1995年至2000年間，檢查了250批次的中藥注射劑，其中近1/6質量不合格。

不過，藥物的使用需要權衡利弊。盡管存在引起不良反應的較大風險，但并不意味著中藥注射劑就不能用，而是要看有沒有必要使用。

中藥注射劑的療效因缺乏扎實的臨床數據支撐，常被質疑。原國家食藥監總局局長畢井泉曾坦陳，早期批準上市的以中藥為原料生產的注射液，安全性、有效性基礎研究薄弱，部分生產企業偷工減料、使用假劣原料、擅自改變生產工藝，嚴重影響了藥品的安全性、有效性。

在方舟子看來，目前還沒有發現有哪種疾病只能用中藥注射劑來治療，沒必要使用，卻可能冒嚴重不良反應的風險。

中國獨創產業

一位地方藥監系統的資深人士透露，由于過去20多年，我國靜脈滴注給藥方式的肆意濫用，導致該小概率事件被無限放大，直至觸目驚心。銷量巨大、被譽為“中國神藥”的中藥注射劑更是首當其沖、成為焦點，為此，很多廠家均配置了“救火隊”，掌握著一定金額的活動經費，一旦自家產品發生嚴重不良反應，甚至出現致死病例，都是第一時間趕到出事醫院，平息事件、商討賠償，最終目的是控制事態、不被曝光，不要影響銷售業績。所以，被公開曝光的案例寥寥無幾。

藥企不遺余力的背后是一個千億元市場。盡管用現代醫學原則衡量，中藥注射劑難以稱其為藥，但在中國，它卻成就了藥品產業的一個支柱，甚至是有些上市企業的“當家花旦”。

米內網數據顯示，2016年中國公立醫療機構終端銷售中藥注射劑的總規模超過1048億元，其中在中國城市公立醫院和縣級公立醫院的市場份額合計超過八成。

圍繞著中藥注射劑，形成了一個龐大的產業鏈。從采種藥材的藥農、生產藥物的企業，到經銷商、醫院、藥店等，分處在鏈條的不同環節上，以此為生。

中國已有上市中藥注射劑品種約130個，生產企業210多家。大約80%的中藥注射劑品種都獲批于1985年之前，按照當時較為寬松的地方標準執行，臨床有效性數據、安全性數據嚴重不足。

2001年 12月 1日，新修訂的《藥品管理法》生效后，全面廢止地方藥品標準，統一上升為國家標準。但許多已經落后多年的中藥注射劑地方標準，幾乎是原封不動地升為國家標準，傅得興回憶，“這一點令人很費解”。有些中藥注射劑稍好一些，增加了含量測定的標準，但在安全性檢查上依然存在重大不足。

上述藥監人士告訴記者，當時有中藥界專家也強烈反對中藥注射劑上升為國家標準，理由是中醫傳統都是口服或外用，從來沒有靜脈滴注。此前地方標準屬于小范圍應用，一旦上升到國家層面，就是大面積使用，對中醫藥傳統影響不好。

彼時，國內化學藥發展迅猛，很多中藥企業奄奄一息，迫切需要找到新的增長點。看到這樣一個救命稻草，中藥企業做了很多“工作”，最終，被相關領導支持、中藥注射劑獲得批準放行。這個“潘多拉的盒子”一旦被打開，就控制不住了，大量品種獲批上市，直至2008年前后，國家藥品審評中心(CDE)才意識到問題嚴重性，極少再批準此類注射劑。但這又導致已獲批品種往往成為獨家，由于壟斷市場，年銷售額可以輕松達到驚人的10億元-30億元，其中暴利程度更是難以表述，公司上市猶如探囊取物、不在話下。

中國中醫科學院基礎理論研究所研究員周超凡亦曾指出，中藥注射劑的應用歷史較短，有些不該研制、不該生產、不該銷售、不該進入的藥品，歷經公關處理，都被批準生產了。

相較于常規劑型的藥品，中藥注射劑的價格高出2倍-3倍，高回報率促使藥企爭相上馬中藥注射液生產線。周超凡認為，藥企、醫生、醫院都能從中受益，這為中藥注射液的推廣、使用開了綠燈。

然而，中藥注射劑的“后遺癥”很快顯現，不良反應事件時有發生，其安全性開始受到各界的關注與質疑。2006年爆發“魚腥草注射劑事件”，國家藥品不良反應監測中心共接到魚腥草注射液不良反應報告5488例，嚴重藥品不良反應258例，死亡44人，魚腥草注射液被暫停銷售使用。中藥注射劑安全問題受到前所未有的關注。

米內網數據顯示，2016年中國公立醫療機構終端中藥注射劑排名前十的產品，合計銷售額超過493億元，銷售額超過40億元的產品有7個。

以上榜產品丹紅注射液為例，2017年的銷售收入約為43.81億元，占步長制藥（603858.SH）營業收入比例的31.60%；丹紅注射液的凈利潤為7.80億元，占步長制藥凈利潤的47.62%，是絕對主力產品。

Wind數據顯示，丹紅注射液在2012年－2015年間，毛利率分別為94.38%、95.04%、95.12%和94.53%，長期保持高位，無愧于步長制藥的“利潤之王”。

其他擁有中藥注射劑的上市公司，主營產品毛利率也都不低。如紅日藥業（300026.SZ）的血必凈注射液，2017年，毛利率高達91.27%。

然而，不良反應總是懸在中藥注射劑頭上的一把達摩克利斯劍。截至目前，國家藥品不良反應監測中心已發布76期藥品不良反應信息通報，共涉及藥品76個，其中有17個中藥注射劑產品，占比22%。

在中藥注射劑的使用上還有一個尷尬現象：就是大量使用中藥注射劑的多是西醫，中醫反倒很少給病人用。

禁用還是慎用

10歲的安安（化名）在發熱、頭痛、咳嗽 3天后，到兒科門診治療，經檢查診斷為上呼吸道感染，醫生給予清開靈注射液25毫升加10%葡萄糖注射液250毫升靜脈滴注。

誰知藥液剛輸入約1/5，患兒開始胸悶不適，繼而呼吸急促、煩躁、驚叫，咳出大量粉紅色泡沫樣痰，心率驟降至 40次 /分，口唇發紺，脈搏消失。被診斷為過敏性休克。院方立即停用清開靈，開始搶救，然病情未見好轉，相繼出現昏迷和呼吸衰竭死亡。

這是《藥品不良反應信息通報》在2001年首次記載的兒童因使用中藥注射劑導致死亡的病例。

由于兒童臟器發育尚未完全，對藥物更為敏感，耐受性較差，這一群體在使用中藥注射劑后，發生不良反應的風險高于成人。如華西中國循證醫學中心一份關于柴胡注射液的系統評價中，收錄了10例因使用柴胡注射液導致的死亡病例，其中6例是兒童。

對于國家藥監局修訂多個中藥注射劑說明書的舉措，醫藥圈多發贊譽之聲。

但也有不同意見認為，此舉做得不夠徹底，僅區分了兒童、新生兒、嬰幼兒不同群體，限制措施也分為禁用和慎用兩種。李林就建議，應該好事做到底，“一刀切”將所有中藥注射劑都對兒童禁用，即把最容易發生用藥不良反應的人群先剝離出來，降低用藥風險。

此外，研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術指導原則，已被列入國家藥監局2018年重點工作安排。這可能是對行業影響更為深遠的變革。早在2009年曾經啟動過一輪中藥注射劑安全性再評價工作，現在舊事重提，顯然當初設定的目標未能很好達成。

原國家食藥監總局副局長吳湞曾稱：“中藥注射劑不僅要評價安全性，還要評價有效性，有效性是藥品的根本屬性，如果沒有效這個藥品就沒有價值。”

中藥注射劑的安全性再評價難度相當大。中藥注射劑品種多、成分雜，生產工藝也不一樣，制定再評價標準本身就是一項浩大的工程。而且，對生產和質量控制環節的風險排查還好說，但是涉及中藥注射劑的致敏原、有效成分等未明確的核心研究內容，目前幾乎沒有解決方案。

自在4月28日最早被國家藥監局要求修改說明的參麥注射液，至今已有7個中藥注射劑品種遭遇“限用令”，涉及多家上市公司，包括大理藥業（603963.SH）、神威藥業（02877.HK）、上海醫藥（601607.SH）、華潤三九（000999.SZ）、云南白藥（000538.SZ）、亞寶藥業（600351.SH）、 華 潤 雙 鶴（600062.SH）、 中 恒 集 團（600252.SH）等。

如果不經任何鋪墊和緩沖，就將中藥注射劑的監管一嚴到底，整個產業鏈都可能斷掉，從而引發一系列社會問題。因此，再評價只能是漸進式的。

“只有通過盡可能地少用，才能將（中藥注射劑）臨床不良反應降至各方可接受的范圍內。”上述藥監人士對記者說，這也許是唯一之路，因為沒有哪位領導敢于一刀切撤銷全部文號。

限用思路，在2017年也被醫保部門采用，其初衷是醫保控費。2017年2月27日，人社部公布了新版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，入選中藥注射劑49個，其中39個受到不同程度限制，占比高達80%；在受限品種中，有26個限二級以上醫療機構使用，意味著基層醫院使用將不予以醫保報銷。

藥智網有個“神藥”數據庫，收錄了全國各省市限制用藥、輔助用藥目錄。2018年以來，新增2112條限用信息。其中，入圍前30名的藥品全部為注射劑。丹紅注射劑居首，2015年至今被重點監管頻次高達26次，涉及11個省市及地方醫療機構。

限用的效果已然顯現，步長制藥2017年報顯示，兩種丹紅注射液劑型(分別為 10ml/支、20ml/支)生產量分別同比下降11.35%、11.33%，銷售量下降幅度分別為 1.66%、1.35%；紅日藥業的血必凈注射液，2017年銷售收入為6.84億元，同比下降39.13%；中藥注射劑占公司營收半壁江山的神威藥業，注射劑產品銷售額同比減少11.5%。

限用是對中藥注射劑巨大存量市場的控制，隨著用量的下滑，中藥注射劑市場出現萎縮幾成定局。

與此同時，中藥注射劑的申報口子也大幅收緊。監管部門的總體思路是：嚴格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射制劑上市。嚴格控制肌肉注射制劑改靜脈注射制劑，肌肉注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準靜脈注射制劑上市。

限用、再評價、嚴格審批，三大舉措合力補漏中藥注射劑的頑疾。這是一劑“慢藥”，像注射劑再評價工作力爭用5年-10年左右時間基本完成。但作為消費者，則可以理性選擇，用腳投票。