伊立替康聯合雷替曲塞方案二線治療晚期結直腸癌的療效與安全性分析：一項探索性研究

吳振海 曲秀娟 曲晶磊 劉靜 張敬東 劉云鵬

結直腸癌是常見的惡性腫瘤和癌癥相關死亡原因［1］。目前針對惡性腫瘤的治療手段主要有手術、化療、放療、射頻消融、靶向治療，但隨著近年來腫瘤發生發展機制研究的深入，多種多樣靶向藥物的投入使用，以及新興治療手段的興起（如：免疫治療等），其極低的副作用和臨床使用高效性，顯著延長晚期結直腸癌患者的生存。但這些治療往往需要高昂的費用支持，且具有人群限定性，真正獲益的患者非常有限，而化學治療在晚期結直腸癌治療中的地位仍不可撼動。

目前以氟尿嘧啶為基礎的聯合化療（如：FOLFOX、FOLFIRI、XELOX）在晚期結直腸癌中仍是標準治療，但在氟尿嘧啶耐藥進展的結直腸癌患者中，晚期結直腸癌患者往往面臨無藥可用的囧境。所幸近年來新興抗癌化學藥物的快速發展，為治療的選擇提供了更多機會，也為后續的多線化療創造了機會。其中，雷替曲塞作為抗代謝類喹啉葉酸鹽類似物，是水溶性的胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）抑制劑［2-3］。TS是腫瘤細胞合成DNA過程中的關鍵酶，因此抑制TS可直接導致DNA斷裂并誘導細胞死亡［4］。

有研究表明，雷替曲塞單藥治療晚期結直腸癌即已表現出抗腫瘤活性，晚期結直腸癌二線治療中，單藥雷替曲塞有效率約為4.0%～28.6%，中位PFS約為3.8～6.5個月［5-6］。此外，一項關于人結腸癌細胞的體外實驗提示，在細胞毒作用機制上伊立替康和雷替曲塞呈現出協同效應［7］，因此有必要對伊立替康聯合雷替曲塞在晚期結直腸癌的治療進行療效評價及安全性評估。

本研究探索性觀察伊立替康聯合雷替曲塞在晚期二線結直腸癌中的療效。本研究結果證實：伊立替康聯合雷替曲塞在二線治療情況中療效肯定，不良反應較輕，有望成為晚期結直腸癌二線治療的替代方案。

資料與方法

一、患者收集

納入2013年6月至2016年4月間，于中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科接受伊立替康聯合雷替曲塞（伊立替康180 mg/m2d1，d8 靜脈滴注；雷替曲塞3 mg/m2d1 靜脈滴注；每3周1次）二線化療的晚期結直腸癌患者13例。

二、入組標準

（1）晚期一線治療失敗的結直腸癌患者；（2）年齡18歲及以上；（3）ECOG評分0或1分；（4）適當的造血功能、肝功能、腎功能；（5）預計生存期3個月以上；（6）有符合RECIST 1.1標準影像學可評價的病灶。

三、評價標準

（一）療效評價

根據RECIST 1.1評價標準，每2周期進行影像學評價，對比基線狀態以明確疾病狀態，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progression disease，PD）。定義疾病控制率（disease control rate，DCR）為（CR病例數＋PR病例數＋SD病例數）/可評價總病例數，疾病進展時間（time to progression，TTP）為自二線治療開始至第一次影像學評價明確腫瘤進展的時間。

（二）安全性評價

通過觀測治療相關不良反應事件發生的頻率及實驗室指標監測來評估。不良反應事件的嚴重程度根據NCI-CTC 4.0分級。

四、統計學分析

SPSS 21.0進行統計學分析，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗法，以P＜0.05為有統計學意義。

結 果

一、隨訪結果

截止隨訪終止時間（2016年12月1日），中位隨訪時間10.1個月，共11例患者疾病進展，其中死亡病例共6例，未觀測到中位OS。

二、療效評價

13例患者均可療效評價，其中SD 6例，PD 7例，疾病控制率為46.2%；中位TTP為4.0個月（95%CI：1.534～6.466個月），見圖1。

三、單因素分析

圖1 整體患者二線TTP生存分析，中位TTP為4.0個月（95%CI：1.534～6.466個月）

1.性別分析顯示：男性共12例，中位TTP為3.2個月（95%CI：0.314～6.086個月），女性共1例，中位TTP為4.6個月，P=0.926，差異無統計學意義，見圖2A。

2.年齡分析顯示：年齡≤60歲共6例，中位TTP為2.3個月（95%CI：0.86～3.74個月），年齡＞60歲共7例，中位TTP為4.6個月（95%CI：4.087～5.113個月），P=0.140，差異無統計學意義，見圖2B。

3.BMI分析顯示：BMI≤24 Kg/m2共5例，中位TTP為3.2個月（95%CI：1.268～5.132個月），BMI＞24 Kg/m2共8例，中位TTP為4.0個月（95%CI：0.674～7.326個月），P=0.311，差異無統計學意義，見圖2C。

4.原發腫塊部位分析顯示：左半腸共12例，中位TTP為4.0個月（95%CI：0.435～7.565個月），右半腸共1例，中位TTP為3.2個月，P=0.555，差異無統計學意義，見圖2D。

圖2 二線TTP單因素分析。2A：性別男、女二線TTP對比；2B：年齡60歲以下、60歲及以上二線TTP對比；2C：BMI 24 Kg/m2及以下、24 Kg/m2以上二線TTP對比；2D：腫塊部位左、右半腸二線TTP對比。差異均無統計學意義

四、安全性分析

在可評價不良反應中，最常發生的不良反應主要為乏力（90%）、惡心（70%）、腹瀉（60%）、肝功能損傷（37.5%）和骨髓抑制（22.2%）等；其中1例患者出現Ⅲ度腹瀉；1例患者出現Ⅳ度骨髓抑制，對癥治療后均可緩解，無需停止治療，無治療相關死亡病例。（見表1）

表1 不良反應（例，%）

討 論

雷替曲塞作為一種全新的高特異選擇性抗代謝藥，會被細胞內葉酰聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthase，FPGs）快速分解轉化成為一大類多聚谷氨酸類化合物，從而使其抑制TS作用相比雷替曲塞得到明顯增強，達到細胞中DNA合成被抑制的效果，而且由于其能大大延長在細胞內部的潴留時間，以此持續產生細胞毒作用［8-9］。此外，有研究表明，雷替曲塞對人結腸癌細胞株有特殊的抑制作用，因此同樣是TS抑制劑，雷替曲塞對結直腸癌細胞株的親和力可以達到氟尿嘧啶的6倍［10］，且與氟尿嘧啶不存在交叉耐藥［11］。安全性方面，眾所周知，氟尿嘧啶類藥物的化療相關心臟毒性，據文獻報道總體發病率約為0.55%～19%，而未有文獻確切報道雷替曲塞相關心臟毒性［12］。

有文獻報道，伊立替康聯合雷替曲塞在晚期結直腸癌的二線治療中，ORR約為13%～15.4%，中位TTP約為4.3～4.6個月［13-14］。本研究結果則顯示中位TTP為4.0個月，DCR為46.2%。與目前伊立替康為主的二線方案相比，療效相當，安全性方面更易耐受，無明顯心臟毒副反應。此外，伊立替康聯合雷替曲塞方案使用較便捷，無需留置PICC管，能減少感染及血栓形成風險，提高患者生活質量。

但本研究中納入案例較少，無法有效評價伊立替康聯合雷替曲塞的總體有效率。尚需進一步擴大樣本量以及設計對照組，與FOLFIRI方案等進行對比分析，以及納入聯合靶向的研究。

綜上所述，伊立替康聯合雷替曲塞在晚期結直腸癌二線治療中療效肯定，不良反應較輕，有望成為二線治療的替代方案。