結腸占位合并肝右葉占位的罕見病例多學科討論及文獻回顧

林沛楠 陳曉鋒 孫婧 梅竹 顧艷宏

肝內膽管細胞癌，又稱膽管癌，是指起源于二級膽管上皮細胞及其分支的腺癌，約占胃腸道惡性腫瘤的3%，無明顯癥狀，發現時已多為晚期，因此早期診斷和及時治療顯得尤為重要。其轉移常發生的部位為肝、腹膜和肺，轉移至其他部位較罕見，但也有少量報道。本文報道了1例肝內膽管細胞癌結腸轉移的罕見病例及文獻回顧，以期類似罕見病能獲得正確的診療。

一、一般資料

患者，馮某，男性，54歲。因腹痛、腹脹1月余于2016年10月29日住入江蘇省人民醫院結直腸外科。患者1月前出現間斷腹痛、腹脹，可自行緩解，無明顯便血、便秘，無惡心、嘔吐，癥狀逐漸加重。外院CT提示肝右葉占位、升結腸占位。近期體重無明顯減輕。既往有高血壓病史5年，服用絡活喜治療，血壓控制可。無特殊家族史和個人史。

入院評估：體重指數（body mass index，BMI）22 Kg/m2；營養風險評分：1分；日常生活能力評分（activity of daily living，ADL）評級：I 級；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0 分。查體無明顯陽性體征。

入院檢查：血常規：血紅蛋白為96 g/L，尿糞三大常規、肝腎功能、凝血功能未見明顯異常。血清腫瘤標志物示：甲胎蛋白（AFP）為2 ng/mL（0～20.0 ng/mL），癌胚抗原（CEA）為103.9 ng/mL（0～4.7 ng/mL），糖鏈抗原19-9（CA19-9）＞1 000 U/mL（0～39.0 U/mL）。查腸鏡見回盲部及回盲瓣見新生物，表面高低不平伴破潰，腸腔見新鮮血跡，活檢質地脆，易出血。腸鏡病理示：（回盲部）腺上皮不典型增生，癌變。胸腹部CT示：盲升結腸局部管壁增厚，周圍脂肪間隙模糊，腸管周圍及腸系膜見數枚腫大淋巴結。考慮結腸CA，建議結合臨床及腸鏡。肝右葉見一大小約3.5 cm×3.4 cm低密度影，病灶呈周圍強化，考慮轉移灶可能。患者初步診斷為結腸癌肝轉移（IV期）。

二、診治經過

1.第一次MDT討論：放射科醫生：該患者動脈期CT圖像顯示在肝臟S6段可見一個腫塊，直徑約3 cm×4 cm，邊緣輕度強化，無遠端膽管擴張、局部包膜凹陷，靜脈期顯示肝臟病變更清楚。盲升結腸腸壁不均勻增厚、強化，病變突破漿膜層，累及壁外脂肪組織，伴病灶內側多發腫大淋巴結，左側盆壁一枚腫大淋巴結（圖1），根據影像學表現考慮盲升結腸癌伴周圍淋巴結轉移，肝臟占位考慮肝轉移。

病理科醫生：該患者腸鏡病理送檢組織為3塊活檢腸鏡黏膜，低倍鏡下可見腺管樣結構，互相融合形成篩孔樣結構，與正常腸黏膜之間沒有移行關系。基于細胞學形態異常，如核異性、核漿比例失調、核增大，以及組織結構異常，如篩狀結構、共壁現象等，診斷“腺上皮不典型增生伴癌變”。

結直腸外科醫生：根據病史以及影像科解讀、病理科分析，該患者升結腸癌（回盲部）肝轉移診斷明確。根據影像學表現，原發灶和肝轉移灶均為初始可切除，是否需要術前新輔助化療沒有明確的循證醫學證據，NCCN指南亦無明確答復。2015版ESMO指南明確提出要從“手術技術標準”和“腫瘤學預后因素”兩個維度考量圍手術期治療模式。復發風險評分的五個參數包括：轉移瘤數目、大小、轉移瘤出現的時間、原治療目標發瘤區域淋巴結是否轉移及血CEA水平。根據該患者的情況建議直接手術，患者營養評分、一般狀況佳，肝臟病灶可同期切除。

腫瘤內科醫生：該患者初步診斷考慮結腸癌肝轉移，肝臟單發病灶，一般有兩種處理意見：（1）新輔助化療＋手術＋術后輔助化療，（2）直接手術＋術后輔助化療。評判新輔助治療主要看兩個指標：（1）技術上是否可切，（2）預后。根據外科醫生的意見，技術上可切。該患者從影像學上來看有淋巴結轉移，肝臟轉移為同時性，且為單發，直徑小于5 cm，CEA＜200 ng/mL，CRS評分計0～1分，因此無論從技術上還是預后評估上，都建議直接手術切除，不建議術前新輔助化療。總體來說，越容易切除、預后越好的腫瘤越不需要術前新輔助化療；反之，切除越困難、預后越差的患者，不但需要術前化療，而且化療方案的強度也應增強。

總結：綜合團隊意見，該患者考慮為結腸癌肝轉移，一般狀況良好，CRS評分為1分，初始可切除，建議直接手術同期切除原發灶和肝轉移灶。

2.治療情況：患者于2016年11月4日行結腸癌根治術＋肝右葉部分切除術，術中見腹盆腔無腹水，肝臟右后葉一腫塊，直徑約3 cm，質地硬，脾臟、大網膜未見明顯轉移，升結腸系膜可及數枚腫大的淋巴結，腫瘤位于回盲部，侵犯漿膜層，直徑約6 cm，浸潤型。

術后病理：（右半結腸）腺癌，Ⅱ～Ⅲ級，伴大片壞死，潰瘍型，腫塊大小3.5 cm×3 cm×2 cm，腫瘤浸潤腸壁全層達漿膜外纖維脂肪結締組織，可見神經侵犯及脈管內癌栓，上、下切緣及另送（吻合圈）未見癌組織殘留。免疫組化：腫瘤細胞CDX-2（-），CK7（＋），CK20（＋），Villin（＋），Muc-1（＋），Muc-2（-），結合HE切片，本例為腺癌，Ⅱ～Ⅲ級，免疫表型符合膽管來源（圖2）。

圖1 全腹部的CT增強。1A左圖結腸占位；1B右圖肝臟占位

腸周及另送（201、202、213組）淋巴結見癌轉移（5/9、2/2、3/3、1/3），另見癌結節2枚，大小直徑0.4 cm、直徑2 cm。另送（203、212組）淋巴結未見癌轉移（0/8、0/4）。慢性闌尾炎。（肝臟）腺癌，Ⅱ～Ⅲ級，伴大片壞死，腫瘤大小4.5 cm×4 cm×3 cm。免疫組化：腫瘤細胞CK7（灶＋），CK20（-），Villin（-），CDX-2（-），Muc-1（＋），結合HE切片，本例為腺癌，Ⅱ～Ⅲ級，免疫表型符合膽管來源（圖3）。

術后4周至復查CT示肝臟多發異常信號影，考慮轉移瘤。腫瘤標志物CEA為61.8 ng/mL，CA19-9為1324 U/mL。

予吉西他濱聯合替吉奧方案化療4周期，期間腫瘤標志物CEA、CA19-9進行性下降，最低時CEA為5.98 ng/mL，CA19-9為175.5 U/mL；2周期復查CT提示病灶縮小，總體評價為穩定，4周期結束后復查，CEA為12.23 ng/mL，CA19-9為303.5 U/mL，較前升高；CT及MRI評價為疾病進展。后續患者及家屬拒絕進一步化療，僅予對癥支持治療，患者于 2017年04月24日去世，一線治療無進展生存時間為4個月，總生存時間為6個月。

三、反思

病理科醫生：該患者術后標本的形態學表現和活檢標本不完全一致，術后標本的腺樣結構消失，出現散在的、分化極差的梭形腫瘤細胞。由于病理形態與腸鏡活檢形態不一致，出現了分化更差的細胞，同時在結腸腫塊和肝臟腫塊上都出現了大片的壞死，為了證實腫瘤的來源，做了免疫組化。第一批免疫組化做了CK7，CK20，CDX-2和Villin，同時在肝臟和腸上檢測，發現CDX-2完全不表達，然而CDX-2在腸癌上敏感性非常高，往往會出現90%以上的陽性。CK7一般來說在腸癌不表達，而該患者的腸和肝臟都出現了CK7的表達。CK20在腸腫瘤表達，肝臟腫瘤不表達。提示該患者的腫瘤并非起源于結腸，而是起源于膽道。第二批追加了幾個標記，發現黏液蛋白，Muc-1，Muc-2，SATB2，E-cadherin等腸特異性蛋白無表達，而CK19、CD10等膽道標記有表達，最終診斷腺癌來源于膽管。

活檢標本是內鏡診斷的重要依據，但是內鏡活檢標本存在兩方面的局限性，1.根據WHO診斷標準，結直腸腺癌的診斷必須看到浸潤，但活檢標本的深度達不到手術切除標本的水平，無法判斷浸潤深度，故導致診斷不足，不能診斷腺癌，只能診斷腺上皮不典型增生，癌變；2.腸鏡活檢標本不能通過簡單的HE圖像判斷起源。因此，也時有內鏡病理報告與手術病理報告不一致的情況發生。

影像科醫生：該患者的影像學表現是非常典型的結腸癌肝轉移。膽管細胞癌的增強特點也是邊緣不規則強化，延遲掃描可見延遲強化，表現為延遲期病灶中心密度升高。腫塊可壓迫膽管引起遠端膽管擴張，病灶內部的纖維組織引起肝包膜回縮為其間接征象。該患者的病灶僅表現邊緣不規則強化，未見遠端膽管擴張和包膜回縮，加上腸道的占位及腸道占位周邊的淋巴結腫大，還是沒法從影像學上考慮是膽管癌腸轉移。

外科醫生：結腸作為一個轉移器官一般都是腹腔種植于腸漿膜面，然后向黏膜面侵犯。這個患者根據腸鏡描述、手術中所見、標本描述以及術后病理檢查，像是腫瘤起源于黏膜并向外侵犯，還伴有這么多系膜淋巴結轉移。臨床上很難理解這樣的罕見病例。

圖2 結腸病灶免疫組化CDX-2（-），CK7（灶＋），CK20（＋）

圖3 肝臟病灶免疫組化CDX-2（-），CK7（灶＋），CK20（-）病理診斷：肝內膽管細胞癌伴升結腸轉移（IV期）

四、文獻回顧與討論

同時出現肝膽惡性腫瘤和消化道惡性腫瘤的病例中，大多數是消化道腫瘤肝臟轉移。然而，盡管數量很少，但仍有肝膽惡性腫瘤消化道轉移的病例被報道（表1），本例是已有文獻報道中的第9例。在這9例患者中，男性6例，女性3例，男性稍多于女性；患者年齡在57～76歲之間。ICC發生腸轉移多于ECC；9例患者中，結腸轉移部位分別是升結腸2例，橫結腸2例（同時發生降結腸轉移），降結腸4例，乙狀結腸1例。9例中6例為同時性腸轉移，3例為異時性腸轉移，轉移時間間隔分別為15個月，5年，6年；這3例均為肝內膽管細胞癌，且患者性別為男性，其中2例轉移部位為降結腸。9例患者中沒有發現腹腔轉移或腹膜種植，手術標本的淋巴結轉移也極為少見，因此我們很難以淋巴轉移或腹膜直接轉移來解釋這種特殊的轉移機制，血行轉移的解釋相對合理，這也和其他轉移性大腸癌的方式相符。免疫組化中，CK-20在大約70%～95%的結直腸腺癌和20%～40%的膽胰腺癌中表達陽性；CK-7在90%～100%的膽胰腺癌和5%～25%的結直腸腺癌中表達陽性；兩者相組合，超過90%的結直腸癌中CK-7表達陰性同時CK-20表達陽性，而大約三分之一到三分之二的膽胰腺癌中CK-7表達陰性同時CK-20表達陰性或陽性。CDX-2是消化道腺癌中高度敏感及特異的標志物，在大約98%的胃、結直腸腺癌中表達陽性。因此本例中免疫組化的CK-7、CK-20、CDX-2的組合可用于鑒別原發性或繼發性大腸癌。

五、總結

肝內膽管細胞癌腸轉移是一種罕見的遠處轉移，罕見病的診療過程給臨床診斷帶來了挑戰。但是對于這種多發病灶的患者，特別是同時分布于多個器官，確定各個病灶之間的關系，明確其來源，對治療方式的選擇、預后以及后續患者的生活質量尤為重要。本例病例雖是誤診，但未誤治，其轉移機制尚不清楚，我們報道這個病例，一方面是給同行提供借鑒，提高罕見病的診療；另一方面是想引起共鳴，希望更多類似的病例能被報道，以尋找其共性，探究其機制。