凍干風險如何把控全自動進出料系統在凍干制劑生產中的應用

趙美英

摘 要：冷凍干燥技術廣泛應用于藥物制劑領域，是一門綜合性很強的技術。本文對冷凍干燥技術過程和影響凍干的因素進行了簡單的介紹，同時也對傳統凍干機在自動進出料系統存在的問題等進行了必要的分析，同時對系統原理和特點也進行了講解，最后探討了凍干劑的選擇以及凍干生產在自動進出料系統的應用以便獲得更好的產品。

關鍵詞：凍干；全自動進出料系統；凍干制劑

凍干粉作為一種非常重要的注射劑劑型正在被越來越多地應用。無菌潔凈室是藥品制造過程中防止藥品污染的一個非常重要的區域，在傳統凍干粉針生產中，無菌核心區域身穿無菌服的操作人員與藥品直接接觸，因此操作人員便成為了藥品的主要污染源。如何控制人員對藥品的污染成為一個亟待解決的問題。在凍干粉針生產中，為了更好地保證產品的質量及更好地控制風險，更多地借助于自動進出料系統和隔離裝置，一方面保護產品的無菌性，另外一方面相對于有毒產品來講，對操作人員也是一種安全保護。

1 凍干技術過程和影響因素

真空冷凍干燥包括預凍、升華干燥和解析干燥三個階段。每個階段的技術因素對凍干過程和產品質量都會產生重要影響。①預凍階段的影響因素有配方，凍結速率，凍結方式和凍結時間等。以配方為例，固體含量較少時，成品機械性能較差，容易出現成品塌陷，外觀成型不合格。固體含量較多時，除會影響藥液配制過程外，也同樣會對成品的外觀產生影響，如萎縮；②升華干燥階段的影響因素有升華溫度，升華速率和加熱方式。以升華溫度為例，要求其接近共熔點溫度，但又不能超過共熔點溫度。如果低于共熔點溫度，則升華的速率降低，升華階段的時間會延長。如果升華溫度高于共熔點溫度，則成品就會發生萎縮，顏色加深和溶解困難等現象；③解析干燥階段涉及干燥程度的判斷和后續處理。一般情況下，約有10%的結合水需要在這一過程中升華，但是與升華干燥過程不同，結合水的解析需要足夠高的能量，因此需要足夠高且在崩解溫度以下和使物料內外具有大蒸汽壓差的高真空。當關閉凍干箱和冷凝器之間的真空閥，箱內壓力在1 min內上升小于1 kPa，表明凍干可以結束了（此時殘留水分約在1-2%之間）。凍干結束后，應在出箱前將干燥的氮氣或惰性氣體充入箱內，再迅速封口或加塞，避免吸潮。

2 傳統凍干機在自動進出料系統存在的問題

傳統凍干機的進出料方式主要如下：在完成了半加塞灌裝以后，在A級層流的保護下，來人工進行裝盤，逐盤轉移到層流車內，接著在通過人工的方式將層流車推到凍干機前，并把車內的這些盤子逐盤搬到凍干機的層板上，這一流程內容為進料方式，其出料方式和進料方式相反，在此筆者就不再進行詳細地闡述。盡管該方法在層流保護下可實現無安全密封狀態產品的操作與轉運，但同時也存在著較多的問題，其主要表現在以下兩個方面：①在操作或者轉運過程中，所需的操作人員較多，且流動性也較高，出現交叉污染的幾率較大，同時還難以滿足B級區域的動態標準。當層流車推到B級區域后，就會大量地吸收B級潔凈風流，容易對B級層流造成影響和干擾；②在進行人工轉移時，不同工序的工作人員均直接進入到A級區域，而這也使得該區域的容易受到污染。采取人工的方式來進行進出料的轉運，會對部分藥品質量產生影響，容易造成藥品的成分發生變化，甚者還會出現變質等問題。同時還使得人和藥品之間的接觸幾率增高，當人們在接觸一些敏感性藥品時，很容易對人體造成危害。此外，其勞動的操作強度較大，使得其工作效率得不到提高。

3 凍干劑的選擇以及凍干生產在自動進出料系統的應用

冷凍干燥過程具有低溫低壓和水分含量低的特性，使其在生物制藥等許多領域被廣泛使用。但是，整個冷凍干燥過程中產生的多種應力會造成細胞的損傷甚至死亡。因此如何保持生物類制劑凍干前后的活性和穩定性，已成為該類藥物制劑生產過程中的重要課題。

在凍干保護劑的選擇方面，需要考慮以下幾個點：①單一保護劑成分的保護效果有限，不能對生物類制劑起到應有的保護，因此需要將幾種保護作用不同的保護劑按照一定比例配制成復合配方；②為了使凍干后的產品能具有較理想的外形，復合配方中應含有一定量的賦形劑，如蔗糖；出于長期運輸儲存的考慮，應添加適量抗氧化劑。對于pH變化較為敏感性的細菌，還需要添加磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉等pH調節劑，使制品的pH保持在該菌最適合的范圍內；③保護劑復合配方中的總固體含量會影響凍冷凍干燥過程。如果固體質量分數低于2%，由于缺少骨架支撐，會造成凍干藥品結構的機械性能不穩定；當配方中固體質量分數超過10%時，干燥過程中去除水分的阻力增大，增加了制品凍干的難度。

4 結語

總之，通過對傳統凍干機在進出料時所存在的問題進行了分析和研究，并在此基礎上對可分離式凍干機自動進出料系統進行了詳細地闡述，著重探討了其構成、原理以及特點等，通過上述內容的闡述可以得知，在A級層流的保護下，該系統可自動進行物料的輸入，有效避免了人和藥品之間的接觸，防止因人為的干預對產品造成影響，可實現無菌生產，提高其生產質量與效率，在確保其產品無菌的情況下，具有實用性強且性價比高等特點。

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