抗腫瘤抑制劑的分類與作用機制研究

劉連棟 劉淑蓮

摘 要：腫瘤是一種基因病，并非是遺傳的；惡性腫瘤生長迅速，無限增殖分化，威脅生命。抗腫瘤抑制劑藥物的研究成為近幾年來抗腫瘤藥物研究的熱點，本文整合國內外研究進展，現就抗腫瘤抑制劑的分類和作用機理進行分析和總結，并系統闡述腫瘤抑制劑的研究進展和發展趨勢。

關鍵詞：抗腫瘤；作用機制；抑制劑

1 前言

當前隨著多種因素的影響，腫瘤的發病率逐年攀升，已是威脅人類生命健康的常見病、多發病。現如今的抗腫瘤藥物在提高患者生存時間和改善生活質量方面取得了重大的突破性進展，但是這些抗腫瘤藥物因選擇性差而導致嚴重的毒副作用，同時耐藥性的產生等缺點極大地影響了抗腫瘤藥物的臨床療效。因此，只有對腫瘤的作用機制更加了解，生成相應的抗腫瘤抑制劑已經成為全世界科學工作者正在積極探索研究的重大課題。下面對目前已發現的幾類抗腫瘤抑制劑及作用機制作一綜述。

2 抗腫瘤抑制劑的分類

2.1 小分子激酶抑制劑

激酶在腫瘤細胞的生長、增殖和凋亡過程中起著重要作用，因此，研發相關的激酶抑制劑調控相應的信號轉導通路已是現今抗腫瘤藥物開發的趨勢。以細胞信號轉導通路中關鍵激酶為靶點的新型靶向藥物，具有高效、低毒、特異性強的特點，成為當今抗腫瘤藥物研發的重點。它們中絕大多數為酪氨酸激酶抑制劑，除此之外，還有絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑。

2.1.1 酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

酪氨酸激酶屬于蛋白激酶（PTK）家族，按其結構可以分為兩大類：受體酪氨酸蛋白激酶（receptor proteintyrosine kinase， RPTK）和非受體酪氨酸蛋白激酶（non-receptor protein tyrosine kinase， NRPTK）。

2.1.1.1 受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑機制

受體酪氨酸蛋白激酶 c-Met在細胞的增殖、代謝以及腫瘤的產生、轉移、血管生成中扮演著重要角色，c-Met成為抗腫瘤治療的重要靶點。研究表明c-Met 不僅在多種惡性腫瘤中有異常表達，調節著腫瘤細胞生長、侵襲、轉移和凋亡過程，而且與多種膜受體間存在相互作用（cross-talk）。研究表明，c-Met與膜受體間的相互作用影響信號分子的作用，進一步影響腫瘤的侵襲、轉移和新生血管的生成過程，從而導致腫瘤耐藥性的出現。大量研究證實c-Met信號通路與腫瘤耐藥性相關，這為多靶點激酶抑制劑的開發提供了理論基礎。

目前針對c-Met通路的抗腫瘤治療藥物有兩種：一種是抗HGF或c-Met的單克隆抗體；一種是針對c-Met的小分子抑制劑。

2.1.1.2 非受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑機制

非受體型PTK是細胞漿中的具有酪氨酸激酶活性的蛋白質。非受體型酪氨酸激酶蛋白（PTK）介導的信號傳遞在T細胞、B細胞、NK細胞和粒細胞激活的過程中發揮著重要作用，其基因結構或基因表達的異常是某些免疫缺陷性疾病和免疫增殖性疾病的發生原因。非受體型PTK在免疫淋巴細胞信號傳遞中的作用有兩種：一是非受體型PTK在T淋巴細胞信號傳遞中阻止細胞磷酸化的作用；二是非受體型PTK在B細胞信號傳遞中阻止細胞磷酸化的作用。

2.1.1.3 蛋白酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物

美國FDA自2001年至今，已經相繼批準了伊馬替尼（imatinib，STI-571）、達沙替尼（dasatinib，Sprycel）、吉非替尼（gefitinib，Iressa）、厄洛替尼（erlotinib，Tarceva）、索拉非尼（sorafenib，Nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，Sutent、拉帕替尼（laptinib，Tykerb）、尼洛替尼（nilotinib，Tasigna）和帕唑帕尼（pazopanib，GW-786034）9個小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）上市。

2.1.2 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑

絲氨酸/蘇氨酸酶蛋白激酶Raf-1信號轉導通路是近年來研究得最為活躍的信號傳導通路之一，該通路廣泛參與了細胞的生長、分化、凋亡和耐藥等過程， 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf-1抑制劑分子結構是一種雙芳香基的脲類，與傳統的化療藥物不同，它選擇性阻斷絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf-1，具有廣泛抗人類腫瘤活性，還具有良好的口服生物利用度和低毒性。

2.1.2.1 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑作用機制

細胞周期蛋白依賴性激酶-5（cyclin-dependent kinase-5，Cdk5）是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與神經細胞生長發育和信號傳導調控。細胞周期調控、轉錄起始和某些特定代謝級聯反應控制等過程都需要Cdks參與調控。Cdk5k可以調控腫瘤的遷移、發生、分化、凋亡、和轉錄過程。其中Cdk5除了可以調控細胞遷移，還可以調控細胞偽足的生成，抑制癌細胞浸潤。實驗證明，抑制Cdk5的活性可以顯著降低胰腺癌細胞的生長和轉移。

2.1.2.2 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑代表藥物

2013年FDA批準的達拉非尼（Dabrafenib，Tafinlar?，GlaxoSmithKline）屬于嘧啶胺類化合物，用于治療轉移性黑色素瘤和不適合手術治療的黑色素瘤患者。

2.2 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白去乙酰化酶抑制劑（Histone deacetylase inhibitor， HDACi）作為一種高效低毒的靶向抗腫瘤藥物正日益引起人們的廣泛關注。

2.2.1 組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑作用機制

目前已知組蛋白去乙酰化酶抑制劑通過抑制組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase， HDACs）調節組蛋白和非組蛋白的乙酰化水平，從而達到調控基因表達的目的，以逆轉變異細胞表型、抑制細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化和/或凋亡。一方面，HDACi可通過對核心組蛋白的乙酰化，調整染色質結構來實現對全基因表達的影響，即：染色質重塑；另一方面，HDACi通過對參與信號轉導和轉錄的非組蛋白的乙酰化來影響基因的表達，進行其特有的“腫瘤轉錄治療”。組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以引導腫瘤細胞生長停滯、分化和凋亡，是很有前途的癌癥治療藥物。HDACi選擇性作用于變異細胞，除了誘導靶細胞周期阻滯、促分化、誘導凋亡外，還誘導機體的抗腫瘤免疫反應。與傳統的化療藥物相比，用HDAC抑制劑對血液和實體腫瘤進行治療，顯示了良好的療效，副作用很少，具有較大的優勢。然而，HDAC抑制劑作為一種新型的靶向抗癌藥，其機制尚待進一步闡明。

2.2.2 組蛋白去乙酰化酶抑制劑代表藥物

HDAC抑制劑具有很好的抗腫瘤活性，能抑制多種腫瘤生長，根據其結構特征，大致可分為四大類：①異羥肟酸類：vorinostat，TSA，belinostat 等；②苯甲酰胺類：MS-275和mocetinostat等；③環肽類：depsipeptide（FK228）和Trapoxin等；④短鏈脂肪酸：丙戊酸（VPA）等。

2.3 血管生成抑制劑

血管生成抑制劑與傳統的化療藥物抑制腫瘤細胞相比，能夠直接抑制血管生成，這將在抗腫瘤轉移方面有廣闊的前景。

血管生成抑制劑的作用機制：

腫瘤侵襲轉移是腫瘤治療失敗的主要原因。根據腫瘤血管生成理論，當實體腫瘤直徑>2 mm 時需誘導新的血管生成以獲取血供，否則腫瘤將會因缺血、缺氧而壞死，因此血管生成抑制劑有很好的療效。血管內皮生長因子（VEGF）是作用最強、特異性最高的促血管生成因子，并且目前成熟的抗腫瘤血管生成靶點只有血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）號傳導通路。根據血管生成抑制劑作用靶點不同，將其分為以下8種：

①直接作用于受體酪氨酸激酶（protein-tyrosine kinases，PTK）抑制劑；②直接作用于核酸（RNA）的抑制劑；③直接作用于 VEGF的抑制劑；④作用于基質金屬蛋白酶抑制劑；⑤直接作用于新生血管內皮細胞的抑制劑；⑥作用于整合素蛋白的拮抗劑；⑦非特異性血管生成抑制劑；⑧天然藥物及其成分中具有潛在抑制血管生成的物質。在所有的抗血管生成抑制劑中，PTK 抑制劑和中藥占主要的優勢，由于多數PTK抑制劑對多種PTK靶點有抑制作用，因此抗腫瘤活性較高，同時也會產生一些不可預知的不良反應。

2.4 腫瘤壞死因子α抑制劑

腫瘤壞死因子（TNF）α是一種在多種生物效應中起作用的細胞因子，主要由單核細胞、巨噬細胞和胸腺依賴淋巴細胞產生，分為溶解型和膜結合型。

TNFα抑制劑作用機制：

TNFα通過與其受體（TNFR）特異性結合引起一系列細胞因子改變，進而實現促細胞生長和程序性細胞死亡并促進牙周炎、種植體周圍炎以及局限性腸炎和類風濕性關節炎等疾病發展的作用。TNFα抑制劑分為大分子抑制劑和活性小分子抑制劑，而大分子抑制劑主要由單克隆抗體類和其他蛋白質類組成。活性小分子抑制劑主要包括TACE抑制劑和P38促絲裂原激活蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）抑制劑。但其作用機制依然在研究過程中，有許多問題尚待解決。

2.5 聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶（poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）抑制劑

PARP是當今癌癥治療的一個新靶點，其能夠催化ADP-核糖單元從煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD +）轉移至各種受體蛋白。

PARP抑制劑作用機制：

PARP參與DNA修復和轉錄調控，不但在調節細胞存活和死亡過程中具有關鍵作用，同時也是腫瘤發展和炎癥發生過程中的主要轉錄因子。PARP在堿基切除修復的DNA單鏈缺口（SSBs）修復中具有關鍵作用，抑制其活性能夠增強放療和DNA損傷類化療藥物的效果。大量的臨床試驗證明：該類藥物毒副作用小、效果明確且短期耐受性良好，對于癌癥治療前景廣闊。PARP在DNA損傷的識別和信號傳導過程中具有非常重要的作用，PARP 抑制劑能選擇性殺傷DNA同源重組修復缺陷型腫瘤細胞。

3 前景展望

癌癥的靶向治療已經是該研究領域的一個熱點，其應用前景非常廣泛，靶向藥物有酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR 信號通路阻斷劑以及表觀遺傳途徑干預等，靶向藥物對正常細胞的影響相對較小，因此具有很好的應用價值。只有對腫瘤的作用機制了解的更多更徹底，才能設計出療效好，生物利用度高，毒性小的抗腫瘤抑制劑藥物。經調查研究，近年來進行多個藥物的聯合應用和針對某通路多靶點的藥物的開發研究已成為趨勢。