阿托伐他汀主環中間體的合成

李閃閃 王心久

摘要：4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺是合成阿托伐他汀鈣的重要中間體，其合成方法主要有兩種，其中一種是以異丁酰乙酰苯胺為原料，在β丙氨酸作用下與苯甲醛發生Knoevenagel縮合，得到α，β不飽和衍生物。然后在堿性條件下，利用噻唑衍生物為催化劑，與對氟苯甲醛發生Stetter反應，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。本文針對α，β不飽和衍生物2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成進行改進優化，縮短反應時間，簡化操作，提高產品質量和收率。

關鍵詞：阿托伐他汀；主環中間體；合成

中國心血管病死亡率居疾病死亡構成的首位，高于腫瘤及其他疾病。目前，調血脂市場的他汀類藥物主要由阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀七大品種壟斷，阿托伐他汀為群龍之首。阿托伐他汀是全合成具有選擇性的HMGC0A還原酶抑制劑，主要通過抑制肝臟內HMGCoA還原酶來降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度，主要適應癥有原發性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥以及純合子家族性高膽固醇血癥，是目前全球處方用量最多的膽固醇藥物。

筆者用匯聚合成法合成阿托伐他汀鈣的中間體4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧代N，β二苯基苯丁酰胺，以異丁酰乙酰苯胺為原料，在β丙氨酸作用下與苯甲醛發生Knoevenagel縮合，得到α，β不飽和衍生物。然后在堿性條件下，利用噻唑衍生物為催化劑，與對氟苯甲醛發生Stetter反應，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。在研究過程中對α，β不飽和衍生物2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成進行了改進和優化，并取得顯著成效。

專利US5，097，045公開了2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成：以環己烷為溶劑，β丙氨酸和冰醋酸為催化劑，異丁酰乙酰苯胺和苯甲醛進行反應，反應過程中不斷加熱回流帶出反應生成的水，回流帶水20小時；補加環己烷和冰乙酸繼續帶水回流一小時，降溫，過濾；后處理濾餅用環己烷打漿、水打漿各一次，減壓真空干燥得產物。

武漢工程大學學報第32卷第12期《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》中描述了2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成，將20.5g（0.1mol）4甲基氧代N苯基戊酰胺，100ml環己烷，油浴加熱至回流分水（約7085℃），至無水分出，約68h，降溫至40℃；加入0.9gβ丙氨酸，1.7g冰醋酸，116g苯甲醛（0.11mol），升溫回流分水，回流分水至TCL檢測至原料反應完全（約24小時），降溫至常溫，過濾，加入環己烷，水，萃取分層，取有機層水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去環己烷，得白色固體21.0g，收率71%。

研究專利US5，097，045可以發現，為使生成的水及時蒸出，采用大量的環己烷做帶水溶劑，且反應時間長達20多小時，收率為77%。武漢工程大學學報《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》工藝做了同樣研究，收率只有71%。兩個文獻中反應過程使用大量低閃點溶劑作為帶水溶劑，危險系數較高；長時間高溫反應過程中，會使原材料變質分解，一方面增加了主原料的單耗，另外由于雜質的生成降低了產品的純度，含量為85～92%，收率低，只有70%左右；后處理繁瑣，不易控制；溶劑環己烷沸點低，減壓回收過程中損耗大，回收率低；同時反應物料復雜，蒸出的餾分需要精餾后方能重復使用，回收環己烷的精餾會產生大量的高沸待處理；溶劑的體積大，使在固定反應釜中的產能無法提高。這都不利于工業化操作與生產，也帶來了一定的環保壓力。

優化后工藝：異丁酰乙酰苯胺和過量的苯甲醛在有機酸催化下進行縮合反應，反應后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結晶即得2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺。

該工藝直接用苯甲醛既作為主反應物，又作為反應溶劑，不但省去了回收溶劑的純化處理工序和高沸等問題，同時由于提高了反應底物濃度，促進反應向正方向進行，大大提高了反應效率，縮短反應時間；在此基礎上也提高了異丁酰乙酰苯胺的轉化率，提高的產品質量和收率。減壓回收溶劑成分單一，可以直接回收利用。

實驗步驟

向1000mL潔凈的四口瓶中依次投入140g（0.68mol）異丁酰乙酰苯胺、480g（4.53mol）苯甲醛、20g冰甲酸。開啟攪拌，加熱至內溫100℃，保溫反應10小時，反應過程中直接用分水器分出反應生成的水。反應完成，自然降溫至60℃，控制溫度和真空度減壓回收苯甲醛和異丁酰乙酰苯胺，真空度達到009MPa，蒸餾溫度至60℃，停止加熱，至無液體流出停止蒸餾，蒸餾過程中需用自來水降溫回收苯甲醛，內溫60℃時加入異丙醇40g，降溫至10℃攪拌結晶，過濾，烘干得產物170g，HPLC 分析含量99.8%，收率85.0%。回收苯甲醛 375g，含量99.0%，回收率92%。

從節約成本以及未反應完的原料的回收成本方面，同時考慮最大限度提高收率，異丁酰乙酰苯胺與苯甲醛的投料摩爾比為1：58 。

反應酸性催化劑為冰乙酸，冰乙酸與異丁酰乙酰苯胺質量比為1020：100 。

反應溫度100～150℃，反應過程中常壓回流或蒸餾出水。

后處理為反應結束后于80110℃真空減壓蒸餾回收苯甲醛，剩余物純化結晶即得2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺。主含量（HPLC）在99.0%以上，收率不低于80%。

小結

阿托伐他汀主環中間體2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺由異丁酰乙酰苯胺和過量的苯甲醛在有機酸催化下進行縮合反應，反應后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結晶即得2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺。該合成路線以過量的苯甲醛代替專門的有機溶劑，反應時間短，操作簡便，后處理簡單，收率可達85%，產品純度高，液相含量在99.0%以上，同時苯甲醛易回收利用。

參考文獻：

[1]專利US5，097，045.

[2]饒歷，劉鳳嗣，官仕龍，周楷.托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究.武漢工程大學學報，2010（12）.

[3]張宜凡，虞心紅.調血脂藥阿托伐他汀鈣的合成研究進展.中國藥業，2010（20）.

作者簡介：李閃閃（1987），女，河南許昌人，本科，河南豫辰藥業股份有限公司研發中心工程師，研究方向： 醫藥中間體。