PD—1抑制性抗體治療腫瘤的臨床研究現狀

劉宗文

摘要：通常情況下，對腫瘤進行治療主要是有針對性的通過對于患者機體免疫系統的調動和激發，有針對性的增強身體的抗腫瘤免疫能力，這樣能夠切實有效的對腫瘤細胞造成抑制或者消滅。從某種程度上來說，當前腫瘤治療領域最有前景的研究方向之一就是腫瘤免疫治療。通常意義上所稱之為的PD-1（programmeddeath-1）主要是在逐步消亡的T細胞雜交瘤中來有針對性獲取的，因為它的獲得和細胞的消亡有著巨大的關聯性，所以也被稱之為程序性死亡-1受體。本文著重分析和探討PD-1抑制性抗體治療腫瘤的臨床研究現狀，希望為相關從業者提供有益的借鑒和參考。

關鍵詞：PD-1抑制性抗體；治療腫瘤；臨床研究現狀

引言

PD-1抑制性抗體從本質而言是一種十分重要的免疫性抑制分子，屬于CD28超家族成員。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，是激活型T細胞的一種表面受體，PD-1有PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）這樣的兩個配體，PD-1/PD-L1抑制劑能夠在很大程度上對PD-1與PD-L1的結合造成阻斷作用，激發T細胞恢復活性，這樣的話就能起到至關重要的免疫應答作用。因此，PD-1和PD-L1的抑制劑對于很多的腫瘤治療都有著十分明顯的治療效果。

1、PD-1抑制性抗體治療腫瘤的臨床研究

1.1 非小細胞肺癌

從針對非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床研究可以很明顯的看出，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC對患者該方面惡性腫瘤的治療過程中有著十分高的活性。nivolumab治療NSCLC患者所實現的總緩解率約17%，所能達到的緩解持續時間能夠超過18個月，經過一系列相關的計量研究表明，鱗狀細胞癌患者中位總生存期為9.2個月，非鱗狀細胞癌患者中位總生存期為10.1個月。pembrolizumab（Keytruda）的總緩解率突破21%。PD-L1陽性的NSCLC患者的總緩解率為19%～23%，PD-L1陰性的NSCLC患者的總緩解率為9%～13%。所以，從這個角度來說，表達PD-L1的腫瘤對于此類藥物比較敏感，然而，在PD-L1陰性患者范圍內也有些許的緩解效果。PD-L1抑制劑MEDI4736在所有的NSCLC患者中的總緩解率達到23%。其Ⅰ期相關的臨床試驗進一步表明，對PD-L1陽性和陰性的患者所呈現出的緩解率分別達到39%和5%。由此也可以很明顯的看出，MEDI4736對PD-L1陽性患者所呈現出的緩解程度更明顯。另外，針對NSCLC患者進行相對應的研究，PD-L1高表達的患者接受MPDL3280A治療效果要比多烯紫杉醇有十分明顯的好轉。從總的研究可以進一步證明，MPDL3280A對PD-L1陽性患者所呈現的治療效果更加明顯。

1.2 黑色素瘤

Weber等針對黑色毒瘤所開展的一項Ⅲ期臨床實驗可以，很明顯的證明，單藥nivolumab治療晚期黑色素瘤患者所呈現出的平均疾病進展時間是ipilimumab的兩倍多，并且當nivolumab與ipilimumab有針對性的結合應用，對患者的治療效果會更加理想。聯合的方法進行治療，患者所呈現出的緩解率會有大幅度的提升，可以高達57.6%，單藥nivolumab的話，只有43.7%，單藥ipilimumab所呈現出的緩解率只有19%。聯合組平均腫瘤負荷退縮率，高達52%，單藥nivolumab為34%。與這種情況進行有針對性的對比，單藥ipilimumab的患者腫瘤所呈現出的總負荷增加5%。所以從這種情況可以很明顯的看出，在最開始以nivolumab為基礎的治療能夠在很大程度上有效提升黑色素瘤患者的生存幾率，單藥nivolumab或聯合ipilimumab初始治療所呈現出的治療效果要比的單藥ipi-limumab有更好的表現。

1.3 晚期霍奇金淋巴瘤

有針對性的根據相關的nivolumab治療霍奇金淋巴瘤（HL）的Ⅰ期臨床試驗進一步顯示，nivolumab所呈現出的安全性更好，在患者的治療過程中沒有出現任何程度的不良事件，更沒有出現對患者造成死亡的事故。在23例復發難治HL患者里面，經過與之相對應的nivolumab治療之后，所呈現出的總緩解率達到了87%（20/23），完全緩解率也高達17%（4/23）。從這樣的數據也可以很明顯的看出，PD-1檢查點抑制劑能夠充分的激發和調動患者自身的免疫系統，以此來有效識別并消滅某一些特定類型的血癌細胞。

1.4 肝癌

與之相對應的關于肝癌的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗也進一步證明，nivolumab在進展期肝癌患者的治療過程中，所起到的效果十分明顯，并且安全有效。在相關的研究過程中，有75%以上的患者都進行了與之相對應的全身治療，其中有68%的患者都進行過索拉非尼的既往治療。其中在42例可評價患者中，有8例患者及時有效的進行了nivolumab治療，治療之后所獲得的緩解率十分明顯，腫瘤相應的縮小了30%以上。這可以充分的說明，nivolumab所呈現出的安全性和耐受性都比較良好，對于HBV和HCV感染者來說，也十分安全可靠，所以可以證明HBV與HCV感染從某種程度上來說，對于治療效果來說并不是決定性的因素。

1.5 乳腺癌

Cimino-Mathews等相關的專業學者在2015 AACR年會有針對性的指出，MPDL3280A在晚期三陰性乳腺癌中所呈現出的治療效果是比較明顯的，并且持久性很好。在此項研究中一共涉及54例轉移性三陰性乳腺癌患者，每3周接受一次MPDL3280A注射。在所有的研究對象中，免疫細胞的PD-L1水平超過5%以上，總體的有效率達到了19%，24周無進展生存的為27%。在所有的研究對象中，有2例患者完全緩解，有3例患者在停藥之后仍維持了緩解，有2例患者是部分緩解，所有研究對象的目標病灶有明顯的縮小，但其他部位又出現了新的病灶，然而，所有的新病灶在最后對于治療表現出了應答。在所有54例可評估安全性的研究對象中，MPDL3280A耐受良好。

1.6 直腸癌

Le等一項Ⅱ期臨床試驗結果進一步證明，在所有41例晚期癌癥患者中有10例直腸癌患者檢測示基因錯配修復缺陷，針對這樣的情況，切實有效的選用keytruda治療之后，有超過40%以上的患者，腫瘤明顯縮小，其中胃癌、小腸癌和卵巢癌等相關的疾病有錯配修復缺陷患者的應答率高達71%。與之相反的是，錯配修復功能完好的患者對keytruda的應答率為0。從這個結果也可以很明顯的看出，PD-1抗體免疫治療在錯配修復功能缺陷的結直腸癌中所呈現出的治療效果十分顯著。

1.7 卵巢癌

2015 ASCO年會上有2項研究結果有針對性的指出，對于PD-1和PD-L1的單克隆抗體針對既往治療過的進展期卵巢癌充分的體現出比較明顯的抗癌活性。一項Ⅰb期臨床試驗也進一步顯示，75例難治性或復發性卵巢癌的患者進行了與之相對應的靜脈ave-lumab注射治療，病情都比較穩定，穩定率達到了44%，疾病控制率高達54.7%。14.7%的患者腫瘤縮小≥30%，臨床相關的3級和4級治療相關不良事件發生率僅為8%，沒有發生任何的4級或5級不良事件。

2、展望

伴隨著精準醫療技術的深入應用和大力推廣，與免疫治療和腫瘤基因突變關系進行研究也越來越受到關注，PD-1免疫治療方法越來越受到矚目，其根本宗旨是為了在最大程度上有效通過人體自身的免疫系統使腫瘤進行緩解或者消滅，有針對性的阻斷PD-1/PD-L1信號通路，這樣能夠讓腫瘤細胞死亡，這種方法對于多種類型的腫瘤都可以起到良好的治療效果。當前，有相關的研究表明opdivo在日本對于黑色素瘤的治療比較有效，并開始逐步推廣，在美國適用于黑色素瘤和非小細胞肺癌，在歐盟獲得了批黑色素瘤適應證，opdivo用于肺癌進行治療的申請，也獲得了歐盟的支持。阿斯利康公司的MEDI4736和羅氏公司的RG7446目前仍在努力中，希望獲得適應證。在當前的抗體研究過程中，新靶點的研究和開發是大勢所趨，針對PD-1/PD-L1的研究相對來說比較集中，但缺乏新靶點的開發。在未來腫瘤聯合治療進一步規范化，使得免疫治療+的模式越來越得到廣泛的應用，成為未來腫瘤治療的趨勢。

3結語

綜上所述，從某種程度上來說，當前腫瘤治療領域最有前景的研究方向之一就是腫瘤免疫治療。PD-1抑制性抗體因為它的獲得和細胞的消亡有著巨大的關聯性，所以也被稱之為程序性死亡-1受體，它針對腫瘤的治療效果十分顯著，在多種腫瘤的治療過程中都有著很廣泛的應用，在未來的腫瘤治療過程中一定會發揮更大的價值。

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