玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的效果及機(jī)制研究

王洪峰　周雯雯　王琦

[摘要] 目的 探討玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的臨床效果及機(jī)制。 方法 選取我院2015年5月～2017年5月收治的小兒難治性支原體肺炎患兒100例，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組50例。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服阿奇霉素，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用玉屏風(fēng)顆粒與阿奇霉素。觀察兩組患兒的臨床治療效果，并采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測治療前后兩組患兒血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 4（IL-4）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、白細(xì)胞介素 10（IL-10）水平；采用微量免疫比濁法檢測治療前后兩組患兒血清中的IgA、IgG、IgM的水平。 結(jié)果 兩組均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；兩組臨床癥狀比較，觀察組患兒在咳嗽、喘息、高熱、肺部啰音、肺部陰影的消失時(shí)間上明顯少于對照組（P<0.05）。治療前兩組患兒炎癥因子TNF-α、IL-4、IL-6 和 IL-10水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組 TNF-α、IL-4、IL-6 和 IL-10 明顯下降且低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組患兒體液免疫指標(biāo)IgA、IgG、IgM水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組IgA、IgG、IgM明顯下降且低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎效果顯著，其機(jī)制可能與降低炎性反應(yīng)以及改善患兒免疫功能有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 玉屏風(fēng)顆粒；阿奇霉素；小兒；支原體肺炎

[中圖分類號] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）16-0090-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and mechanism of Yupingfeng granules combined with azithromycin in the treatment of children with refractory mycoplasma pneumonia. Methods A total of 100 children with refractory mycoplasma pneumonia treated in our hospital from May 2015 to May 2017 were selected. Participants were divided into observation group and control group using random table with 50 cases in each group. The control group was given oral azithromycin on the basis of conventional treatment， and observation group was treated with Yupingfeng particles combined with azithromycin on the basis of conventional treatment. The clinical efficacy of the two groups was observed. Serum levels of tumor necrosis factor-α（TNF-α）， interleukin-4（IL-4）， IL-6， IL-10 were measured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） before and after treatment.Serum levels of IgA， IgG and IgM in the two groups were measured by micronephelometric method before and after treatment. Results There was no serious adverse reaction in both groups. The duration for coughing， wheezing， high fever， lung rales， and pulmonary shadow in the observation group was shorter than the control group（P<0.05）.The levels of inflammatory cytokines such as TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 in the two groups before treatment were not significantly different（P>0.05）. The levels of TNF-α，IL-4，IL-6 and IL-10 decreased significantly after treatment and was significant lower than the control group（P<0.05）. There was no significant difference in IgA， IgG and IgM between the two groups before treatment（P>0.05）. IgA， IgG， and IgM in the observation group decreased significantly after treatment and were significant lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion Yupingfeng granules combined with azithromycin are effective in the treatment of refractory pneumonia in children. The mechanism may be related to the reduction of inflammatory reaction and improvement of immune function in children.

[Key words] Yupingfeng granules； Azithromycin； Pediatrics； Mycoplasma pneumonia

肺炎支原體主要侵犯下呼吸道而感染，是小兒呼吸系統(tǒng)疾病的主要致病因素，據(jù)調(diào)查顯示，支原體肺炎的發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重影響小兒的健康及成長發(fā)育。對于小兒支原體肺炎的治療主要以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，臨床上取得了一定的效果，但部分患兒耐藥性增加，疾病遷久不愈，發(fā)展成為難治性支原體肺炎。并且，在疾病的發(fā)展過程中，炎性因子如TNF-α、白細(xì)胞介素等不斷釋放，給機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷。因此，難治性支原體肺炎的治療不僅要針對支原體，更要降低炎性因子的釋放。玉屏風(fēng)顆粒源自《世醫(yī)得效方》中玉屏風(fēng)散的傳統(tǒng)組方，具有益氣、固表的功效，近年來的研究顯示，玉屏風(fēng)顆粒對于人體的免疫調(diào)節(jié)以及抗應(yīng)激反應(yīng)、抗變態(tài)反應(yīng)均具有良好的作用。本研究將玉屏風(fēng)顆粒與阿奇霉素聯(lián)合應(yīng)用，以期為臨床上治療小兒難治性支原體肺炎提供新的治療方式，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

100例難治性支原體肺炎患兒來自本院住院病例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：支原體肺炎診斷參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)[2]：①應(yīng)用過激素治療；②服用免疫調(diào)節(jié)劑；③先天性免疫缺陷；④合并其他感染性疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將100例患兒分為對照組50例和觀察組50例，其中對照組男24例，女26例；年齡4～14歲，平均（7.26±1.23）歲；病程7～21 d，平均（6.24±4.13）d；入院體溫（38.26±0.83）℃；呼吸衰竭4例，肺不張4例，胸腔積液6例，營養(yǎng)不良4例。觀察組男23例，女27例；年齡4～14歲，平均（7.18±1.24）歲；病程5～21 d，平均（6.16±4.20）d；入院體溫（38.34±0.90）℃；呼吸衰竭3例，肺不張6例，胸腔積液7例，營養(yǎng)不良4例。兩組患兒的性別、平均年齡、入院體溫、病程、并發(fā)癥等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本次研究上報(bào)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會并批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予一般治療包括止咳、化痰、平喘。若體溫升高再進(jìn)行退熱治療。對照組患兒給予阿奇霉素顆粒（湖北四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063107）10 mg/（kg·d）口服，連續(xù)治療4 d，停止服藥3 d，共治療14 d。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上給予玉屏風(fēng)顆粒（廣東環(huán)球制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10930036）2.5 g（年齡≤3歲）或5 g（年齡>3歲），每日1次口服，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀指標(biāo) 觀察兩組患兒的基本臨床癥狀，包括咳嗽、喘息、高熱、肺部啰音、肺部陰影的消失時(shí)間；同時(shí)觀察藥物的不良反應(yīng)。

1.3.2 相關(guān)炎性因子指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測兩組患兒治療前后TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的含量，按試劑盒指示操作。

1.3.3 相關(guān)體液免疫指標(biāo) 采用微量免疫比濁法檢測IgA、IgG、IgM的水平，檢測儀器為全自動生化分析儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPPS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，臨床癥狀消失時(shí)間、相關(guān)炎性因子、體液免疫指標(biāo)等計(jì)量資料的組內(nèi)以及組間比較采用t檢驗(yàn)，設(shè)定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床癥狀消退時(shí)間比較

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；兩組臨床癥狀比較，觀察組患兒的咳嗽、喘息、高熱、肺部啰音、肺部陰影的消失時(shí)間明顯少于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒治療前后相關(guān)炎性因子比較

治療前兩組患兒炎癥因子TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10明顯下降且低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患兒治療前后體液免疫指標(biāo)比較

治療前兩組患兒體液免疫指標(biāo)IgA、IgG、IgM水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組IgA、IgG、IgM明顯下降且低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

難治性支原體肺炎相比于其他類型肺炎，并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)率更高。目前，支原體進(jìn)入機(jī)體后的作用機(jī)制仍未完全闡明，比較認(rèn)同的假說包括支原體的直接侵犯以及機(jī)體的免疫反應(yīng)[3]。兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不全，更容易發(fā)生難治性支原體肺炎。臨床上除患兒出現(xiàn)頑固性咳嗽外，還可以并發(fā)心力衰竭、胃腸道炎癥、腎病綜合征等，若治療不及時(shí)，還可出現(xiàn)不可逆性的系統(tǒng)損傷，重則導(dǎo)致死亡。支原體肺炎直接侵犯包括支原體黏附、侵入、融合以及代謝物質(zhì)的刺激；而免疫反應(yīng)機(jī)體細(xì)胞膜的抗原空間結(jié)構(gòu)變化，自身抗體產(chǎn)生，從而形成溶酶體酶、中性蛋白水解酶、炎性介質(zhì)以及免疫復(fù)合物等[4]，形成免疫損傷。臨床上對支原體肺炎主要采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，能夠延緩疾病的進(jìn)展，殺滅肺炎支原體。其代表藥物為阿奇霉素，具有抗菌譜廣的特點(diǎn)，不僅對肺炎支原體、衣原體而且對需氧型革蘭陽性菌均表現(xiàn)出良好的抗菌效果[5]。但近年來，阿奇霉素耐藥不斷增加，藥物的臨床效果也逐漸降低，嚴(yán)重影響臨床療效[6]，因此，國內(nèi)學(xué)者多以在阿奇霉素的基礎(chǔ)上合用激素或其他藥物治療。李曉俠等[17]聯(lián)用阿奇霉素與甲潑尼龍治療難治性支原體肺炎，結(jié)果顯示，治療總有效率可達(dá)93.7%，且增加患兒CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞百分比，降低CD8+T細(xì)胞百分比，凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、D-二聚體表達(dá)水平均有所下降。侯盼盼[8]聯(lián)用甲潑尼龍與阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎，結(jié)果顯示總有效率高達(dá)98%，且臨床癥狀緩解時(shí)間較短[8]。糖皮質(zhì)激素能夠減輕肺泡水腫以及充血，緩解細(xì)支氣管痙攣以及壓力，改善肺通氣功能，促進(jìn)炎癥的吸收。另外，有學(xué)者在阿奇霉素以及糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加入人血丙種球蛋白，也取了了一定的臨床效果[9]。但是，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會抑制機(jī)體的免疫功能，其遠(yuǎn)期效果需進(jìn)一步觀察。因此尋找新的治療途徑，提高治療效果，提高免疫功能是本病治療的重要環(huán)節(jié)。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)給治療本病提供了新的思路，玉屏風(fēng)顆粒來源于中醫(yī)傳統(tǒng)組方，由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)組成，經(jīng)過科學(xué)提煉、濃縮而成，研究顯示，玉屏風(fēng)顆粒可通過調(diào)節(jié)人體特異性免疫和非特異性免疫，促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)紅細(xì)胞能力、提高自然殺傷細(xì)胞活性、抗細(xì)菌感染、抗變態(tài)反應(yīng)、抗應(yīng)激性、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能等多途徑，對機(jī)體進(jìn)行多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)[10]，在兒科呼吸系統(tǒng)疾病廣泛應(yīng)用[11-15]。本次研究將其引入到治療小兒難治性支原體感染的范疇，結(jié)果顯示，相對于單用阿奇霉素治療，聯(lián)用玉屏風(fēng)顆粒后，患兒的臨床癥狀消失時(shí)間明顯縮短，抑制了炎性因子的釋放，體液免疫功能得到顯著改善，與阿奇霉素聯(lián)用激素取得了同樣的效果。IgA、IgM、IgG是反應(yīng)體液免疫水平的重要指標(biāo)，觀察組患兒在聯(lián)合用藥后，其IgA、IgM、IgG水平明顯降低，說明在阿奇霉素殺滅支原體的同時(shí)，啟動機(jī)體免疫功能，提示玉屏風(fēng)顆粒具有較好的提高免疫功能的效果。另一方面，TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10等炎性因子在聯(lián)合用藥后呈抑制狀態(tài)，說明玉屏風(fēng)顆粒抑制了炎性因子的釋放，抑制了機(jī)體炎性反應(yīng)，對呼吸道進(jìn)行了有效的保護(hù)，改善了通氣換氣功能，對于難治性支原體感染體現(xiàn)出了較好的效果。

綜上所述，玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎效果顯著，其機(jī)制可能與降低炎性反應(yīng)以及改善患兒免疫功能有關(guān)。

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（收稿日期：2018-02-14）