原發(fā)性血小板增多癥并急性肺栓塞1例

張正 李屏（通訊作者） 潘家義 沈正 胡歡

（1貴州醫(yī)科大學 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 貴州 貴陽 550004）

1.資料

患者，女，78歲，因“胸悶、氣促5天”于2017年10月27日入院。入院前5天出現(xiàn)活動后胸悶、氣促，癥狀加重至出現(xiàn)呼吸困難、全身乏力、下肢浮腫，伴心悸，偶有咳嗽、咳痰，無咯血、胸痛不適。有“下肢靜脈曲張”病史5年。否認“高血壓、糖尿病、冠心病”病史。入院查體：體溫36.6℃，脈搏112次/分，呼吸23次/分，血壓117/80mmHg（1mmHg=0.133kPa），口唇發(fā)紺，氣管居中，頸靜脈怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心界無明顯擴大，心率112次/分，律齊，三尖瓣區(qū)聞及收縮期雜音。肝臟肋下2cm可觸及，質軟，無壓痛，肝頸靜脈征陰性，余腹部查體未見異常，雙下肢輕度對稱性凹陷性水腫，雙側足背動脈搏動可。

入院查血常規(guī)：白細胞20.93×109/L，血紅蛋白114g/L，血小板1455.00×109/L。血小板聚集率（Max）41.20%。動脈血氣：pH 7.493，PaCO224.70mmHg，PaO252.40mmHg。D-二聚體479ug/L，次日（10月28日）復查585ug/L。cTnT 0.052ng/ml，CK-MB 12.96U/L，BNP 14278pg/ml。腫瘤標記物均陰性。心電圖：竇性心律，HR 116bpm；T波改變（V3～V6）。超聲心動圖：右心增大（右房徑57×49mm，右室前后徑32mm），三尖瓣大量反流（血流多普勒反向流速362cm/s），肺動脈高壓（估測肺動脈收縮壓63mmHg）。下肢血管超聲：雙側下肢深靜脈及大、小隱靜脈未見明顯血栓。

患者胸悶、氣促、呼吸困難癥狀典型，D-二聚體升高，故考慮急性肺栓塞可能，入院后即予依諾肝素鈉（4000u皮下注射q12h）抗凝治療，連用8天后停用，血小板計數(shù)偏高予阿司匹林（100mg/d）聯(lián)合氯吡格雷（75mg/d）雙聯(lián)抗血小板聚集治療，3天后復查血小板計數(shù)1511.00×109/L，為避免阿司匹林增加出血風險[10]而停用。10月28日完善肺動脈CT血管造影（CTPA）提示右肺動脈主干遠端、右下肺動脈及其分支、左下肺動脈分支多發(fā)栓塞（圖1、2），明確診斷后予尿激酶10萬IU靜脈泵入（每天4次）溶栓治療，3天后（10月31日）復查CTPA提示原右肺動脈主干遠端栓子未見，右中上肺動脈、雙下肺動脈及其分支栓塞情況較前稍好轉（圖3、4），后續(xù)用至7天換用利伐沙班片（10mg/d）維持抗凝治療；根據(jù)患者臨床癥狀、體征、腦利鈉肽前體及超聲心動圖檢查結果考慮急性右心衰竭，予去乙酰毛花苷、多巴酚丁胺強心，呋塞米利尿和培哚普利抑制心肌重塑、琥珀酸美托洛爾控制心室率等糾正心衰治療。

為明確血小板增多病因診斷行骨髓穿刺+活檢術，相關結果回示：骨髓細胞學：血小板分布多，粒系增生。骨髓活檢：骨髓造血組織增生明顯低下，網(wǎng)狀纖維明顯增加，未見其他異常。融合基因：CALR-p.L367fs*46/CALR-p.K385fs*47陽性，JAK2V617F陰性，MPL基因序列分析未檢測到常見突變，BCRABLp190、p210陰性。明確診斷原發(fā)性血小板增多癥并予一線降細胞藥物羥基脲（0.5g bid）口服治療。經(jīng)對癥治療患者胸悶、氣促、缺氧癥狀緩解，肺功能和心功能恢復可，復查D-二聚體193ug/L，白細胞8.81×109/L，血小板1187×109/L。患者于2017年11月15日出院，最后診斷：（1）急性肺栓塞；（2）急性右心衰竭 右心擴大 心功能III級（NYHA分級）；（3）原發(fā)性血小板增多癥。院外規(guī)律服用氯吡格雷、利伐沙班、羥基脲和糾正心衰等藥物治療，3月后門診復查血常規(guī)提示：白細胞5.66×109/L，血紅蛋白104.00g/L，血小板353.00×109/L。

2.討論

原發(fā)性血小板增多癥（ET）是一種骨髓增殖性疾病，可發(fā)生于任何年齡，女性多見，臨床主要表現(xiàn)為血栓形成和出血傾向[1]。國內(nèi)天津血液病研究所藍海峰等通過對438例ET患者的回顧性分析研究結果顯示23.1%的患者有出血癥狀，19.6%的患者有栓塞癥狀，34.0%的患者在初診時無明顯臨床癥狀，33.1%的患者是在診治其他疾病時發(fā)現(xiàn)該病[2]。本病腦血管事件發(fā)生率最高，其次為心血管事件和下肢深靜脈血栓[3]。Rossi等研究顯示，約9.4%的ET患者罹患心肌梗死[4]。國內(nèi)有較多個案報道，同時也有關于ET并腦梗死或心肌梗死多數(shù)病例的回顧性分析[5-8]。由前述相關報道可見ET合并靜脈系統(tǒng)栓塞與動脈系統(tǒng)栓塞相比較為少見，目前國內(nèi)僅有沈維勤[9]等報道的ET并發(fā)肺栓塞一例。故通過本病例報道及討論分析提高臨床醫(yī)師對ET并急性肺栓塞的臨床認識水平。

本例患者血小板計數(shù)持續(xù)升高＞450×109/L，骨髓活檢提示網(wǎng)狀纖維明顯增加，CALR基因突變，故根據(jù)2016版診斷標準[10]ET診斷明確。血栓是影響ET患者生活質量和降低患者壽命的主要因素。靜脈血栓栓塞的危險因素主要包括可以導致血液粘滯度增高、血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷的因素，即所謂的“Virchow”三要素[13]。肺血栓栓塞癥（PTE）為靜脈血栓栓塞的一種，年發(fā)病率為100/10萬～200/10萬，是第三大常見的心血管系統(tǒng)疾病[11]，是由內(nèi)源或外源性栓子阻塞肺動脈引起的肺循環(huán)和右心功能障礙的臨床綜合征[12]。本例患者呼吸衰竭和右心功能障礙典型，多次查外周血血小板計數(shù)持續(xù)性升高，無其他常見血栓形成的高危因素，因此危險因素考慮為ET，綜合病史及相關輔助檢查考慮內(nèi)源性栓子所致的急性肺栓塞。此外，靜脈曲張是肺栓塞的弱易患因素之一[12]，本例患者有“下肢靜脈曲張”病史5年，其急性肺栓塞發(fā)病是否與既往靜脈曲張病情進展所致靜脈血管內(nèi)皮功能異常相關有待進一步的基礎或臨床研究證實。

目前對懷疑急性肺栓塞患者采取“三步走”的診斷策略[12]，首先進行臨床可能性評估，然后進行初始危險分層，最后逐級選擇檢查手段明確診斷。結合本例患者血漿D-二聚體水平大于500ug/L提示急性肺栓塞可能性大，在盡早開始應用低分子肝素抗凝治療同時完善CTPA檢查后明確診斷急性肺栓塞。本例患者早期、足量應用低分子肝素抗凝、尿激酶補救性溶栓治療、抗血小板聚集及恢復期規(guī)律等口服抗凝藥物治療可能是本例患者臨床預后良好的因素。

急性肺栓塞發(fā)病48小時內(nèi)開始溶栓治療療效最好，對于有癥狀的急性肺栓塞患者在6-14d內(nèi)溶栓治療仍有有一定作用[12]。溶栓治療可以迅速溶解血栓，恢復肺組織灌注，逆轉右心衰竭，增加肺毛細血管血容量及降低病死率和復發(fā)率[12]。歐美多項隨機臨床試驗證實，溶栓治療能夠快速改善肺血流動力學指標，提高患者早期生存率[12]。國內(nèi)指南[12]建議急性肺栓塞尿激酶的用法為20000IU/Kg/2h靜脈滴注。本例患者溶栓時間在發(fā)病后7天左右，同時為規(guī)避ET出血風險，故實際應用40萬IU/d分次靜脈泵入，3天后復查CTPA原右肺動脈主干遠端栓子消失，余血管栓塞情況較前稍好轉，連用7天后與低分子肝素同時停用，換用利伐沙班口服抗凝治療，院外隨訪復查患者預后良好。

綜上所述，本例患者從臨床癥狀、體征和實驗室檢查陽性結果出發(fā)及時確診急性肺栓塞，同時積極尋找病因確診ET，患者整體預后良好可能得益于及時明確診斷并予溶栓、抗凝、抗血小板聚集、降細胞等治療，同時積極抗感染和利尿、強心糾正心衰治療也是促進患者病情恢復避免并發(fā)癥的主要原因。故按照國內(nèi)外最新研究證據(jù)制定的急性肺栓塞“三步走”診斷策略能夠及時明確診斷急性肺栓塞，根據(jù)危險分層積極早期再灌注干預并合理應用抗凝藥物，同時對癥支持治療、糾正可逆轉的危險因素、重視原發(fā)疾病的治療可能是急性肺栓塞患者獲得良好預后的關鍵。