安宮牛黃丸聯合化學藥治療重型顱腦損傷及影響患者外周血Mg2+濃度的Meta分析

涂淮　彭皓均　賴紀才　庾國楨　楊小梅　吳智兵　曾征倫

中圖分類號 R651.1+5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0121-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.30

摘 要 目的：系統評價安宮牛黃丸聯合化學藥治療重型顱腦損傷的臨床療效及對患者外周血Mg2+濃度的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國臨床試驗注冊中心、PubMed、Excerpta Media Database、The Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials，并用 Google Scholar 搜索互聯網上的相關文獻，收集安宮牛黃丸聯合化學藥（試驗組）對比單純化學藥（對照組）治療重型顱腦損傷及影響外周血Mg2+濃度的隨機對照試驗，篩選文獻、提取資料并采用改良Jadad 評分量表對納入研究進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件對治療7 d后的格拉斯哥昏迷評分（GCS）、外周血Mg2+濃度進行Meta 分析。結果：共納入6項RCT，共773例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療7 d后的GCS[MD=2.87，95%CI（1.64，4.10），P<0.01]、外周血Mg2+濃度[MD=0.11，95%CI（0.06，0.16），P<0.01]顯著高于對照組，差異均有統計學意義。結論：安宮牛黃丸聯合化學藥治療重型顱腦損傷的療效優于單純化學藥治療，可改善患者的臨床癥狀和預后。

關鍵詞 重型顱腦損傷；安宮牛黃丸；Meta分析；Mg2+濃度；化學藥；格拉斯哥昏迷評分

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate clinical efficacy of Angong niuhuang pill combined with chemical drug in the treatment of severe craniocerebral injury and its effect on the concentration of Mg2+ in peripheral blood， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database， China Science and Technology Journal Database， China Bxdxiology Medicine disc， Wanfang Database， Chinese Clinical Trial Registry， PubMed， Excerpta Media Database， The Cochrane Library， Web of Science， Clinical Trials， and related literatures of internet searched by Google Scholar， randomized controlled trials （RCT） about Angong niuhuang pill combined with chemical drug （trial group） vs. chemical drug （control group） in the treatment of severe craniocerebral injury and its effects on the concentration of Mg2+ in peripheral blood were collected. After literature screening， data extraction， quality evaluation with modified Jadad scale， meta-analysis of Glasgow Coma Scale（GCS） scores and Mg2+ concentration in peripheral blood were conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after 7 d of treatment. RESULTS： A total of 6 RCTs were included， involving 773 patients. Results of meta-analysis showed that GCS [MD=2.87，95%CI（1.64，4.10），P<0.01] and Mg2+ concentration in peripheral blood [MD=0.11，95%CI（0.06，0.16），P<0.01] of trial group were significantly higher than those of control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of Angong niuhuang pill combined with chemical drug is better than that of chemical drug alone in the treatment of severe craniocerebral injury， can improve clinical symptom and prognosis.

KEYWORDS Severe craniocerebral injury； Angong niuhuang pill； Meta-analysis； Mg2+ concentration； Chemical drug； Glasgow Coma Scale

顱腦損傷是一種常見外傷[1]，重型顱腦損傷更是世界性難題[2]，我國大型流行病學調查顯示重型顱腦損傷患者的病死率和重殘率均>53.7%[3-5]。顱腦損傷按格拉斯哥昏迷評分（GCS）法進行分型，其中GCS在3～8分，傷后昏迷6 h以上，或在24 h內意識情況惡化再次昏迷6 h以上者為重型顱腦損傷。一定濃度的Mg2+濃度在顱腦損傷的動物實驗中被證明其可以促進神經元存活，也可幫助認知功能的恢復[6-8]。因此，Mg2+濃度高低與顱腦損傷患者的病情和預后相關。

中醫傷科在發展歷史上未見腦損傷治療的中醫古籍專著，只有零散腦傷證治的記載，中醫理論認為顱腦損傷是由于外傷致使神明失用或軀體失用[9]。安宮牛黃丸治療顱腦急癥的歷史悠久，具有開竅醒神、清心活血祛瘀的功效，目前國內已有不少將安宮牛黃丸用于顱腦損傷患者救治的報道，但樣本量均較小。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價安宮牛黃丸聯合化學藥與單純化學藥治療重型顱腦損傷的臨床療效及對外周血Mg2+濃度的影響，為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外已發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入，文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合顱腦損傷臨床診斷標準的患者，臨床診斷標準參考江基堯主編的《現代顱腦損傷學》[10]，GCS評分在3～8分之間。

1.1.3 干預措施 試驗組患者采用安宮牛黃丸聯合化學藥；對照組患者采用單純化學藥治療。

1.1.4 結局指標 ①治療7 d后的GCS；②治療7d后的外周血Mg2+濃度。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻；②動物實驗、會議文獻、專家經驗、病例報道；③綜述；④無對照組或研究對象不符合納入標準的臨床研究；⑤信息太少無法利用的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（CSTJ）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、萬方數據庫（Wanfang Database）、中國臨床試驗注冊中心、PubMed、Excerpta Media Database（EMBase）、The Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials，并用Google Scholar 搜索互聯網上的相關文獻，檢索時限均為從各數據庫建庫起至2016年10月。中文檢索詞：“顱腦損傷”“腦外傷”“腦損傷”“彌漫性軸索損傷”“腦震蕩”“顱骨骨折”“腦疝”“創傷性腦水腫”“腦挫裂傷”“創傷性蛛網膜下腔出血”“創傷性顱內血腫”“創傷性顱內出血”“腦干損傷”“安宮牛黃丸”，以關鍵詞或者主題詞檢查；英文檢索詞包括“Angong niuhuang pill”and “Craniocerebral trauma”，采用自由詞檢索。通過計算機檢索及人工閱讀全文的方式粗篩獲取文獻，并在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱相關文獻。

1.3 文獻的篩選及質量評價

由兩名研究者交互對文獻進行篩選、資料提取、評價納入研究的方法學質量，如遇爭議，由第三位研究者參與討論決定。納入研究的方法學質量評價采用改良Jadad 評分量表[11]對納入文獻進行質量評價，包括以下4個方面：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、失訪與退出，1～3分為低質量文獻，4～5分為高質量文獻。

1.4 資料提取

提取內容包括納入文獻的基本信息，發表雜志時間，第一作者，試驗組與對照組基本情況，安宮牛黃丸使用療程，結局指標。

1.5 統計方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行異質性分析，根據I 2值及P值來判讀異質性大小。若P>0.10，I 2<50%，說明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，說明各研究間有統計學異質性，則需分析異質性來源，去除后異質性仍然存在則采用隨機效應模型分析。計量資料采用加權均數差（MD）表示，并給出95%置信區間（CI）。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

根據確定的檢索策略進行文獻檢索，共檢出文獻445篇。通過刪除重復文獻，排除研究對象不符合、干預措施不符、綜述、非RCT等情況后初步納入18篇，其中11篇文獻不符合納入標準，1篇文獻臨床數據不全，予以排除，最終納入6篇（項）研究[12-17]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息

6項研究，合計773例患者[12-17]，納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究方法學質量評價

納入的6項研究均提及隨機分組，只有 1 項研究列明隨機方法為隨機數字表法[13]，所有研究分配隱藏、盲法未提及，結局數據均完整，具體情況見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 治療7 d后的GCS 5項研究報道了治療7 d后的GCS評分，合計673例患者[13-17]。各研究間存在統計學異質性（P<0.001，I 2=99%），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療7 d后的GCS顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=2.87，95%CI（1.64，4.10），P<0.01]，詳見圖2。

2.4.2 治療7 d后的外周血Mg2+濃度 3項研究報道了治療7 d后的外周血Mg2+濃度，合計231例患者[12-13，15]。各研究間無統計學異質性（P=0.77，I 2=0），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療7 d后的外周血Mg2+濃度顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.11，95%CI（0.06，0.16），P<0.01]，詳見圖3。

2.5 敏感性分析

以治療后7 d后的GCS為指標，通過逐一剔除單項研究的方法觀察該研究對合并效應量有無影響。分別剔除權重最大的研究[14]和權重最小的研究[15]，重新進行Meta分析，結果分別為[MD=2.39，95%CI（1.72，3.06），P<0.01]、[MD=2.83，95%CI（1.46，4.19），P<0.01]，與未剔除前的結果[MD=2.87，95%CI（1.64，4.10），P<0.01]比較結論一致，證明其結果較為穩定。

3 討論

安宮牛黃丸出自吳鞠通的《溫病條辨》，是中醫學藥物中的急救藥物，由牛黃、麝香、雄黃、梅片、珍珠、金箔衣、郁金、犀角、黃連、黃芩、山梔、朱砂組成，其活血開竅醒神之力強，既往已有研究表明安宮牛黃丸或其主要成分麝香、冰片等藥物，對神昏或神志清楚的腦部損傷患者，均有改善其神經功能、促進神經修復的作用[18-19]，重型顱腦損傷患者多有中醫理論所謂“神識昏蒙”的癥狀，正符合安宮牛黃丸開通神竅的主治功用。Meta分析結果顯示，安宮牛黃丸聯合化學藥物治療能較好地提高重型顱腦損傷患者治療7 d后的GCS，這提示安宮牛黃丸能夠減輕重型顱腦損傷患者的繼發性腦損傷，改善患者預后。

Mg2+作為參與腦組織細胞代謝調節功能的重要保護因子，可減少興奮性氨基酸釋放、刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體、阻斷鈣離子內流，抑制自由基形成、增加腦細胞增殖。重型顱腦損傷患者血清Mg2+濃度顯著下降容易導致繼發性腦損害[20]，與患者的預后息息相關。目前安宮牛黃丸藥理及基礎研究中均未提及安宮牛黃丸含有較高濃度Mg2+成分，Meta分析結果顯示，安宮牛黃丸聯合化學藥物治療可提高重型顱腦損傷患者治療7 d后外周血Mg2+濃度，側面驗證了安宮牛黃開竅醒神的功能[21]。

綜上所述，安宮牛黃丸聯合化學藥治療重型顱腦損傷療效優于單純化學藥治療，可改善患者的臨床癥狀和預后。

安宮牛黃丸組方中因含有朱砂、雄黃，其安全性引起廣泛關注，故目前臨床使用傾向于短期使用。本次納入文獻使用安宮牛黃丸的療程均≥7 d，最長治療時間為30 d，提示重型顱腦損傷患者可長期使用安宮牛黃丸以開竅醒神，為臨床長期使用安宮牛黃丸提供了臨床證據支持。但中醫學理論的精髓是辨證論治，安宮牛黃丸中仍有大量的寒涼藥材，易扼制陽氣，臨床使用時應辨病論治與辨證論治相結合，適時使用或停用安宮牛黃丸，做到個體化的精準治療。

本研究局限性：（1）納入研究較少，樣本量少，未能提供更詳細的患者具體數據；（2）納入文獻質量較低；（3）各研究在安宮牛黃丸的劑量和療程上存在一定的差異；（4）安宮牛黃丸本身具有強烈的刺激性氣味和獨特的顏色，在臨床試驗中的分配隱藏及雙盲在具體過程中難以施行，導致納入文獻Jadad評分較低。由于研究本身存在的局限性可能導致上述結論可靠性尚有欠缺，有待更多經科學設計、嚴謹實施大樣本的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2017-02-24 修回日期：2017-04-11）

（編輯：劉 柳）