直接抗病毒藥物（DAA）在丙肝治療中的臨床應用進展

解放軍第302醫院（100039）韓杰 郝竟琳 田姍 付萌萌 張靜姝 朱姍薇

1 慢性丙型肝炎概況

1.1 丙型肝炎的發展史丙型肝炎病毒（HCV）感染在世界不同國家和地區均有流行，全球HCV感染約為2.8%，約1.85億[1]，中國一般人群HCV感染者約560萬，加上高危人群和高發地區的HCV感染者人數約1000萬例，HCV感染嚴重威脅著人類的健康。

丙型肝炎病毒（HCV）是一種傳播途徑明確、起病隱匿、慢性化程度高的疾病。這其中18%～34%感染者在急性期可自發清除病毒。另外55%～85%的感染者可轉為慢性肝炎。慢性感染者肝臟發生纖維化，約10%～20%患者發展成為肝硬化，這些肝硬化患者每年將約有1%～5%的會發生肝細胞癌變和3%～6%發生肝功能失代償[2]，且不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。

由于疾病本身發展隱匿，慢性化程度高，重視度低，治療費用高等多方面原因，目前得到正規治療的患者極少，根據世界肝炎聯盟（WHA）發起的肝炎患者全球調查數據顯示，中國公眾對丙肝的認知度僅約為25%，自主篩查率不到20%，而接受抗病毒治療不足1%，這對中國乃至全球造成了巨大的經濟負擔。

1.2 丙型肝炎的分型丙型肝炎病毒（HCV）基因易變異，目前可至少分為6個基因型及多個亞型。按照國際通行的方法，以阿拉伯數字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型（如1a、2b、3c等)。不同基因型間全基因組序列差異達35%；在各亞型間的差異約在75%～86%。基因型分型的地理分布HCV基因型與亞型在世界各個地區間存在這相對流行差異。我國主要以1b型和2a型為主。

附表 我國已批準上市的丙肝DAA藥物

2 丙型肝炎的治療目標及治療進展

2.1 丙型肝炎的治療目標2015～2016年各大丙肝指南的一致目標是清除丙型肝炎病毒（HCV），獲得持續病毒應答率（SVR），實現治愈。獲得持續病毒應答率（SVR）還可以顯著緩解丙肝的肝外并發癥。指南還對推薦高危患者應優先治療的推薦意見均已刪除，新版國際治療指南推薦所有慢性丙型肝炎患者均應接受治療。目前針對丙型肝炎病毒（HCV）的治療又有了直接抗病毒藥物（DAA）這類有效的武器，因此，各大丙肝指南都把清除丙型肝炎病毒（HCV）獲得持續病毒應答率（SVR）實現治愈作為一致目標。

2.2 丙型肝炎病毒（HCV）的治療進程1989年丙肝病毒被發現，1991年FDA批準了丙型肝炎的第一例治療，干擾素（IFN）開始用于臨床丙肝治療。從最初的短效IFN治療24周，逐漸優化藥物劑量及療程，丙型肝炎治愈率逐漸增加但仍不足20%。自1998年有科學家發現IFN聯合利巴韋林（RBV）可以顯著提高丙型肝炎的治愈率，隨著藥物的研發和臨床研究的開展，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林（PEGIFN）聯合利巴韋林（RBV），即PR方案，逐漸發展為CHC的標準治療方案，其存在的不足也非常明顯：治愈率低、治療周期長、不良反應大、患者依從性差等。我國慢性丙肝標準治療方案是聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林，但在丙肝患者中，完全不適合干擾素治療的就占51%～57%，還有一部分患者雖然接受治療但結果失敗了，治療失敗的患者則更容易發展為肝硬化。PR方案價格相對DAA藥物來說便宜很多，仍是目前一些不能獲取DAA或資源有限的國家或地區治療丙肝的主要手段[3]。

3 直接抗病毒藥物（direc tactingantivirals，DAA）

自2011年直接抗病毒藥物（DAA）的上市至今，從最初的聯合干擾素（IFN）或利巴韋林( RBV)，到目前的全口服制劑，其治愈率超過90%。因其治療靶點不同，在不同基因型的藥物選擇上仍有區別，且不同的基因型治療周期也存在不同，所以在治療前對丙肝病毒的基因分型還是很有意義的。

3.1 直接抗病毒藥物（DAA）的作用靶點隨著人們對丙型肝炎病毒（HCV）復制周期及病毒蛋白結構認識的深入，Pawlotsky等發現了其復制過程中3個重要的藥物作用靶點：①NS3/4A蛋白酶—與HCV多聚蛋白轉錄后加工處理有關；②NS5B—為RNA依賴的RNA聚合酶，是催化HCV RNA合成的關鍵酶；③NS5A蛋白—與形成復制復合物有關。根據不同的作用靶點，DAA藥物大致可分蛋白酶抑制劑，NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑和NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑，NS5A抑制劑4類。

3.2 我國已經批準的丙肝DAA藥物目前我國已批準上市的丙肝DAA藥物有6種，鹽酸達拉他韋(DCV)、阿舒瑞韋(ASV)、西美瑞偉（SMV）、索磷布韋（SOF）、奧比帕利（OBV）、達塞布韋（PTV），其分類及獲批時間，見附表。

3.3 丙肝DAA藥物的聯合用藥丙型肝炎病毒復制率高，容易變異產生耐藥。不同的DAA藥物作用靶點不同，幾種藥物聯合使用可以發揮強大的抗病毒作用，把病毒復制徹底抑制，不讓其獲得變異或復制的機會。藥物的聯用可以減少病毒耐藥的發生，大大縮短療程，減少停藥后的復發。

3.4 我院已用于臨床的兩種丙肝DAA藥物我院已用于臨床的DAA藥物主要用兩種，鹽酸達拉他韋（DCV）和阿舒瑞韋軟膠囊（ASV）。鹽酸達拉他韋是一種高度選擇性的HCV NS5A 抑制劑，用于治療成人慢性丙型肝炎病毒感染（18歲以上）。研究顯示，其具有抑制“泛基因型”HCV 的作用，可用于各種基因型的HCV感染[4]。阿舒瑞韋軟膠囊是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，可通過抑制HCV的蛋白酶NS3來發揮作用。服用方法：鹽酸達拉他韋片為60mg，每日一次；阿舒瑞韋軟膠囊為100mg劑型，每日兩次，二者均口服給藥，餐前餐后給藥均可，不受飲食影響。

鹽酸達拉他韋片為基礎的抗病毒方案，基于其泛基因型覆蓋的特點，它是與其他藥物聯合使用治療成人慢性病性肝炎病毒感染。任意一種藥物（DCV/ASV）均必須與其他藥物聯合，不可單藥使用。鹽酸達拉他韋聯合阿舒瑞韋軟膠囊用于治療初治或經治的非肝硬化或肝硬化基因1b型患者，中國丙肝患者基因1b型占比56.8%，因此該方案可滿足超過半數中國丙肝患者的臨床需求，初治患者用藥12周SVR可達90%；對不適合或不耐受干擾素治療的患者和干擾素治療無應答的患者治療后的SVR也能達到80%以上；此外，鹽酸達拉他韋片聯合索磷布韋加或不加利巴韋林可用于治療非肝硬化或肝硬化的基因1～6型慢丙肝患者或者是移植后復發的基因1～6型患者。基于鹽酸達拉他韋片的臨床研究，其聯合聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林（PR）也可用于治療基因4型丙肝患者，但是中國的基因4型非常少見。

需要注意的是，合并了HIV的患者與HCV單純感染的用藥方案并無區別。在服藥過程中需要注意兩點事項。在服藥鹽酸達拉他韋片及阿舒瑞韋軟膠囊期間，不建議調整兩種藥物的劑量，要避免中途暫停給藥，如果因為發生了不良反應需要停用其中一種藥物，那么應兩種藥物同時停用。治療過程中要對HCV RNA病毒進行監測，如果一旦證實出現了病毒學突破，則需要停止治療。

3.5 丙肝DAA藥物的優勢和局限

3.5.1 丙肝DAA藥物的優勢丙肝DAA藥物與現有治療方案相比，具有以下優勢：①全口服治療，無需注射給藥使用更方便；②泛基因型，研究表明DAA藥物對所有基因型有效（1～6型）；③療效顯著，對初治和經治患者均有效。以治療基因1型丙肝病毒感染為例，DAA藥物的應答率普遍在90%以上；④不良反應相對較少，治療期間耐藥屏障高，患者容易耐受；⑤治療周期短，丙肝患者接受DAA藥物治療方案時，基本療程為12～24周。

3.5.2 丙肝DAA藥物的局限丙肝DAA藥物的應用局限，主要體現在以下方面：①丙肝DAA藥物在某些國家并沒有獲批上市，無法從正規渠道獲得；②在不同人群中用藥經驗不足，對于特殊患者是否安全有效還需要大量的臨床試驗；③仍需持續關注DAA耐藥及藥物相互作用等問題；④其費用較高。

4 總結

在以往的治療中，由于多數丙型肝炎患者病程比較長，發現時常已合并不同程度的肝纖維化、肝硬化，因此新版國際治療指南推薦所有慢性丙型肝炎患者均應接受抗病毒治療并建議在消滅HCV的基礎上，對已經形成的肝損傷仍需繼續予以適當治療，以盡可能保留、恢復肝功能。

近年來，隨著直接抗病毒藥物（DAA）的研發和上市，丙肝藥物治療發生了重大的變化，各大指南紛紛更新。PR方案不再是首選治療方案，取而代之的是DAA治療方案，使丙肝治療取得巨大的進展，治愈率大大提升，改善患者愈后，提高生活質量，值得臨床推廣。