成人血小板減少癥的分級診療建議

楊曉陽 萬夢婕 王智明

血小板減少癥是血液學咨詢常見疾病之一，血小板低可能會危及生命，但需低至<50×109/L才達到病理性出血所需治療水平。當然，并非血小板>50×109/L患者無出血風險，只是若無需手術或無易導致出血的疾病，其出血風險與血小板正常者相當。2020年開始我國將全面實行分級診療制度，但具體到某些疾病目前仍無針對性策略[1]。尤其是血液科疾病，基層醫院醫師常聞之色變，轉診上級醫院為常規處理方法，達不到分級診療的目的。事實上，相當一部分血小板減少癥患者可在基層醫院接受診療。筆者結合第9版《威廉姆斯血液病》《血液病學》及國內外指南，歸納可引起血小板減少癥的相關疾病，并根據是否需要轉診對其進行分類[2]。針對分級診療的策略，對可由全科醫師處理的導致血小板減少的疾病診斷及治療作一介紹。

一、導致血小板減少的相關疾病

基層醫院常見的該類疾病包括：假性血小板減少癥、藥物導致的血小板減少癥、妊娠相關性血小板減少癥、免疫性血小板減少癥、營養性巨幼細胞性貧血。其它情況還有：血液病，例如骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、陣發性睡眠性血紅蛋白尿等；實體瘤侵犯骨髓；感染，例如艾滋病、結核、布氏桿菌感染、乙型病毒性肝炎、登革熱、流行性出血熱等；噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥；免疫性血小板減少癥(治療無效，或短期復發)；SLE等風濕免疫科疾病；妊娠相關性血小板減少(治療無效)；血栓性血小板減少性紫癜；DIC；脾功能亢進；Kasabach-Merritt綜合征，即血管瘤和血管畸形伴發血小板減少綜合征；血液接觸異體，例如血液透析、心肺轉流術、體外膜肺氧合(ECMO)；長期酗酒；低體溫；輸血過多；遺傳性血小板減少癥[3]。

二、可由全科醫師處理的導致血小板減少的疾病

1.假性血小板減少癥

假性血小板減少癥，包括抗體介導的血小板聚集、血小板衛星、抗磷脂抗體、Ⅱb/Ⅲa拮抗劑以及其它因素所致的血小板減少。臨床主要見于老年人，無明顯出血傾向，對于該類患者需排除假性血小板減少癥。假性血小板減少癥的發生機制為血常規管的乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝劑使部分患者血小板異常聚集，常規檢測不到血小板，用肝素抗凝管可發現血小板數量較EDTA抗凝管血小板數量高[3]。此時，全科醫師可行外周血涂片，送上級醫院進行化驗以進一步明確診斷。假性血小板減少癥者無需治療。

2.藥物導致的血小板減少癥

因老年人可能長期服藥，故藥物導致的血小板減少癥多見于老年人。可引起血小板減少的藥物有多種，部分藥物服用5～7 d即可出現血小板減少?？梢鹧“鍦p少癥的藥物包括：①溶栓、降壓、治療心律失常藥，例如苯磺酸氨氯地平、奎尼丁、甲基多巴、替羅非班、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、洋地黃等；②調血脂藥辛伐他??；③治瘧疾藥奎寧；④避孕藥；⑤NSAID，如對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉；⑥治療精神分裂癥藥氟哌啶醇；⑦治療癲癇藥卡巴咪嗪、丙戊酸、苯妥英鈉；⑧降血糖藥氯磺丙脲；⑨護胃藥西咪替丁、雷尼替丁；⑩抗結核藥利福平、乙胺丁醇；抗生素復方磺胺甲唑、哌拉西林等。如果患者有明確用藥史，血常規無其它異常，無其它疾病，全科醫師則可建議其更改藥物，每周復查血常規1～2次，直至血小板恢復正常[4]。如果患者血小板呈進行性下降至<30×109/L，或血常規出現其它異常，或有發熱、出血等癥狀中的任意一項，則需轉診。

3.妊娠相關性血小板減少癥

該情況可能與妊娠期孕婦生理性血容量增加、血液稀釋、血液處于高凝狀態、血小板消耗增多、胎盤循環中血小板的收集與利用增多有關?；颊咴星耙话銦o血小板減少的病史，妊娠后首次發生，多出現在妊娠中晚期，血小板減少程度輕，一般無明顯出血癥狀及體征，不會引起新生兒血小板計數減少及出血，血小板一般在產后1～6周自然恢復正常[5-6]。但若患者出現血小板降低同時伴有血壓高、肝功能異常、膽紅素升高、溶血，或有SLE病史、抗磷脂抗體綜合征病史、多次流產史，則應考慮其它疾病，需轉診。

4.免疫性血小板減少癥

免疫性血小板減少癥以前被稱為特發性血小板減少性紫癜，鑒于其病因明確為免疫性，非“特發性”，且多數患者并無紫癜，故2009年特發性血小板減少性紫癜國際工作組將其更名為免疫性血小板減少癥[2]。免疫性血小板減少癥為血液科常見病，超過2/3的患者發病時血小板<30×109/L，以往基本由三級醫院診療[2-3]。

免疫性血小板減少癥的診斷尚無金標準，主要是血小板減少，肝脾不大或輕度腫大，外周血未見幼稚細胞，腎上腺皮質激素(激素)治療有效，排除其它疾病。對于該病患者，美國免疫性血小板減少癥指南不推薦常規行骨髓穿刺，只有>60歲的有系統癥狀者，或激素治療無效，或伴其它血常規改變，或外周血分析顯示幼稚或異常細胞，或擬行切脾治療者，才需行骨髓穿刺，此時可轉上級醫院治療[2, 7-8]。

免疫性血小板減少癥的治療閾值為血小板<30×109/L或有明顯的出血傾向，初治首選大劑量激素4 d(口服)治療，如4 d后血小板>30×109/L，14 d后血小板>50×109/L，可認為治愈[9]。研究顯示該治療方法安全且起效快，有效率高達85%，約50%患者病情可長期緩解[10]。4 d治療方案與目前常用的傳統3個月治療方案比較，前者的療效更優[10]。大劑量短期激素治療對老年免疫性血小板減少癥患者也適宜，有效性與年輕患者一致[11]。免疫性血小板減少癥的分級診療見圖1。

圖1 免疫性血小板減少癥的分級診療圖

如免疫性血小板減少癥半年內復發，建議轉診。用藥前需先完善抗核抗體、補體檢測，依據2015年美國風濕病協會/SLE治療協作組(ACR/SLICC)的SLE診斷標準排除SLE[2]。但無需等待結果，可直接使用激素。如有光過敏、脫發、抗核抗體陽性、低補體血癥、疑似SLE，均一律建議轉診治療。應用大劑量地塞米松患者，必須每日復查血常規，以觀察治療效果；另外必須使用鈣劑以預防骨質疏松及股骨頭壞死，必須應用護胃藥以預防消化性潰瘍，年齡較大患者，必須每日檢測血壓、血糖，可酌情應用唑來膦酸預防股骨頭壞死。糖耐量受損或糖尿病患者需入院檢測及控制血糖，是否轉診則依據基層醫院設備決定。

目前英國全科指南(NICE)推薦全科醫師治療免疫性血小板減少癥的藥物有利妥昔單抗及艾曲泊帕，均較為昂貴。應用利妥昔單抗者45%發生嚴重感染，尤其是70歲或以上患者[2]。艾曲泊帕國內購買困難。長春新堿起效較快，有效率較高，可在較短時間(5～21 d)升高70%患者的血小板水平[11]。如上級醫院應用長春新堿提升血小板后，全科醫師可以完成余下療程，長春新堿(1.2 mg/m2,最大不超過2 mg，每周1次，4次為1療程)。為預防長春新堿治療后復發，可聯合口服達那唑，1～2周復查血常規，如無效再返上級醫院治療[2]。

孕婦常規推薦使用Ig(400 mg/kg,連用5 d，約70%患者有效，維持時間3～4周)或小劑量激素治療(口服10～15 mg潑尼松)。接近臨產期可應用較大劑量激素治療(250 mg甲潑尼龍)，需注意激素可促進胎兒成熟。雖然重組人促血小板生成素亦被應用于孕婦免疫性血小板減少癥，但尚未有多中心研究，故暫不建議基層醫院使用[3]。血小板維持50×109/L以上，孕婦可順產，血小板維持70×109/L～80×109/L孕婦可行剖腹產。如果孕婦血小板降低時伴有血壓高、肝功能異常、膽紅素升高、溶血、SLE病史、抗磷脂抗體綜合征病史或多次流產史，應考慮其它疾病，需及時轉診。

三、全科醫師可處理的伴有其它血常規異常的血小板減少癥

營養性巨幼細胞性貧血，可有全血細胞減少，平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白含量增高，為大細胞性貧血，有鏡面舌，無發熱，血小板常>30×109/L,患者常為牙齒咀嚼功能差、長期無進食新鮮蔬菜或無進食肉食的老年患者。需抽血送上級醫院檢測該類患者的葉酸和維生素B12，同時不待結果即可行補充治療。如能確診但無明顯病因，則建議患者轉上級醫院檢測胃腸鏡及腫瘤標志物，排除腫瘤所致。如果有發熱、血小板<30×109/L、粒細胞缺乏、明顯出血傾向、治療無效或反復，則需轉診。

四、其它引起血小板減少的疾病

該類疾病較復雜或基層醫院全科門診少見，建議該類血小板減少癥患者轉診，此處不做詳細闡述[4]。

五、總 結

由于以上分類有客觀依據，可以應用人工智能，即制作相關軟件或手機APP完成[15]。將以上疾病分類信息錄入，自動生成診療建議，全科醫師負責輸入數據。同時開放反饋窗口，對于軟件不包含情況，或者有誤差情況，應及時進行修改。恐懼源于未知，以往基層醫院的全科醫師不敢治療血小板減少癥，主要是不了解有哪些疾病可導致血小板減少，哪些可治療，哪些需轉診，所以均不治療。

筆者結合經典教科書和指南，對血小板減少相關疾病進行了介紹，并對其分級診療提出了初步建議。目前中國約有14億人口，假性血小板減少癥發病率約為0.1%，成人免疫性血小板減少癥的年發病率為(5～10)/10萬，妊娠相關性血小板減少癥約占孕婦血小板減少癥的60%～70%，營養性巨幼細胞性貧血亦為血液科高發疾病[6]。分級診療后，三級醫院將取消門診治療，基層醫院的全科醫師將作為接觸患者的一線醫師。采用以上方法，對血小板減少癥進行分級診療，可以很大程度地緩解三級醫院門診量，緩解我國“看病難”“看病貴”的醫改頑疾，縮短平均住院日，節省醫保費用，適應2020年我國分級診療政策的全面實施，彌補基層醫院血小板減少癥患者診療空白，推進分級診療的實施，達到醫療診療的同質化。