內鏡食道靜脈瘤套扎器治療直腸神經內分泌腫瘤的療效分析

孟明明，魏南，趙書博，王洋，劉紅，吳靜

（首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 消化內科，北京 100038）

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一類起源于干細胞且具有神經內分泌標記物、能夠產生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤，生長相對緩慢，具有惡變潛能，主要發生在消化道或胰腺，消化道常見于直腸。直腸NENs在內鏡下表現為黏膜下隆起型病變，既往傳統治療多采用外科手術切除。隨著消化內鏡器械的更新及內鏡技術的發展，對于≤1.0 cm的腫瘤行超聲內鏡檢查，如侵犯深度局限于黏膜肌層或黏膜下層，無遠處轉移，則可經內鏡下行局部切除，術后隨訪[1]。本研究通過回顧性總結分析2015年11月-2017年11月在本院應用內鏡食道靜脈瘤套扎器行內鏡下圈套器法黏膜切除術（endoscopic mucosal resection with ligator device，EMR-L）治療直腸NENs的價值。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院消化內鏡中心2015年11月-2017年11月行內鏡下治療的直腸NENs患者共13例，均為術后病理確診。其中，男女比例為1.00∶2.25（女4例，男9例），年齡27～70歲，平均（53.0±12.4）歲。所有患者行常規結腸鏡時均提示隆起性病變，進一步行超聲內鏡提示為黏膜下腫瘤（submucosal tumor，SMT）。患者符合內鏡下治療適應證且無禁忌證，術前簽署知情同意書，告知患者手術的必要性、優勢及風險。

納入標準：①經超聲內鏡診斷直腸SMT，病變未侵及固有肌層；②腫瘤大小≤1.0 cm；③無類癌綜合征的表現，胸腹部增強CT/MRI未提示浸潤生長、淋巴結及遠處轉移等征象。排除標準：嚴重心肺疾病、血液病、凝血功能障礙者。

1.2 器械與材料

電子超聲結腸鏡（PCF-Q260AI，Olympus公司），內鏡食道靜脈瘤套扎器（MD-48710，秋田住友電木株式會社，圖1），一次性圈套器（NOE342217-G，德國ENDO-FLEX），肽夾（HX-610-135L，Olympus公司），和諧夾（ROCC-D-26-195，南京微創公司）。

1.3 方法

1.3.1 術前準備 手術前3 d少渣半流飲食，檢查前1 d晚上及當日早晨口服聚乙二醇電解質溶液（福靜清）4 000 ml+西甲硅油（柏西）30 ml清潔腸道，排便至清水樣大便。

圖1 內鏡食道靜脈瘤套扎器Fig.1 Endoscopic esophagus variceal ligation

1.3.2 手術操作 患者行結腸鏡發現直腸隆起型病變后，進一步行超聲內鏡檢查，明確病變來源及大小。內鏡前端安裝注氣式食道靜脈瘤套扎器，用透明帽抵住病灶，將病灶負壓吸引至透明帽內，予氣囊內快速注入2 ml的空氣，注氣氣囊膨脹后順勢將橡皮膠圈套入吸引的病灶根部，有明顯落空感，退鏡可見病灶被橡皮膠圈套扎呈蒂狀，用透明帽在病灶四周輕輕撥動，使用一次性圈套器圈置于皮圈根部，提拉圈套部位盡可能遠離直腸壁以防損傷肌層，圈套后行高頻電切除病灶。創面若少許滲血，予去甲腎上腺素冰鹽水或巴曲亭沖洗；若為明顯出血，清理創面后予鈦夾夾閉出血點。清潔創面后，鈦夾閉合創面以預防遲發性穿孔發生。病變標本取出后送病理檢查。

1.3.3 術后處理及隨訪 術后禁飲食24～48 h，術后第3天常規應用二代頭孢抗生素預防感染，同時營養支持補液等對癥處理；若出現并發癥則予相應處理。出院后囑患者定期隨訪，術后3個月復查結腸鏡，觀察創面愈合情況、病變有無殘留及復發，如檢查未見明顯異常則每6～12個月復查結腸鏡。

2 結果

2.1 臨床表現

無癥狀體檢者占61.5%（8/13）；以大便性狀及習慣改變占30.8%（4/13），包括腹瀉、大便不成形或變細、排便不盡感等；便血占7.7%（1/13）。所有患者均無發作性皮膚潮紅、分泌性腹瀉、低血壓、心率增快、呼吸困難和惡心嘔吐等類癌綜合征表現。

2.2 內鏡下表現

13例患者結腸鏡下表現：病變呈廣基或半球形、黏膜層或黏膜下隆起，黏膜表面光滑，部分表面可見毛細血管，色呈淡黃色或蒼白。超聲內鏡下表現：病變呈均質或不均質低回聲，邊界清，管壁五層結構完整。病變起源于黏膜肌層病變共7例，起源于黏膜下層病變共5例，起源于黏膜肌層和黏膜下層病變1例。超聲鏡下測量病變直徑為2～8 mm，平均（5.2±1.3）mm。

2.3 內鏡下治療

13例患者均順利完成EMR-L術，直腸NENs EMR-L切除過程見圖2。耗時為10 min 36 s～52 min 21 s，平均（21.9±10.6）min。術中發生急性出血1例，予藥物噴灑治療后出血停止。所有患者無直腸遲發性出血及穿孔等并發癥發生。

圖2 直腸神經內分泌腫瘤EMR-L切除圖像Fig.2 Images of EMR-L for rectal neuroendocrine neoplasms

2.4 病理結果

13例標本送檢病理結果均顯示為直腸類癌或NENs，鏡下表現可見排列呈實性小巢狀、結節狀或島嶼狀構型，小管狀或菊形團樣構型，或者幾種結構共存。瘤細胞呈圓形、卵圓形，大小較一致，核圓或卵圓形，核染色質粉染，核仁不明顯，核分裂象罕見切緣均未見異型細胞[2]。免疫組織化學結果：突觸素（synaptophysin，Syn）陽性率為92.3%（12/13），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）陽性率為69.2%（9/13），CD56陽性率為92.3%（12/13），細胞角蛋白（cytokeratin，CK8/18）陽性率為100.0%（3/3），CAM5.2陽性率為100.0%（6/6），神經元特異性烯醇酶（neuronspecificenolase，NSE）陽性率為50.0%（1/2）；核分裂象數0～1/10 HPF，Ki-67標記率均小于5.0%，分級G1～G2。

2.5 隨訪結果

圖3 術后復查所見Fig.3 Postoperation review

13例患者術后隨訪，其中9例（69.2%）術后定期復查結腸鏡。如圖3所示，鏡下可見創面愈合良好，呈白色瘢痕樣改變。隨訪1個月～2年，未發現復發或遠處轉移，其余4例術后未復查腸鏡。通過查閱患者復查資料及電話隨訪，患者術后無腹痛、腹脹和排便困難等不適感，術后隨訪終點為2017年11月。

3 討論

胃腸道神經內分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs） 最 初 在1907年 由OBERNDORFER命名為“類癌”且沿用至今，因其起源于彌散神經內分泌系統中的神經內分泌細胞的腫瘤，2010年世界衛生組織（WHO）采用了NENs來泛指所有來源于神經內分泌細胞的腫瘤。消化道胃腸胰腺是NENs最常發生的部位，直腸NENs的發病率約占消化道NENs發病率的1/3[3-5]。

直腸NENs是一種低度惡性腫瘤，多見于40～60歲中老年人，男女發病無明顯差異性，病變常為單發病灶，臨床上通常缺乏典型的癥狀及體征，極少出現類癌綜合征，易漏診或誤診，尤其對于小病灶（＜1.0 cm）[6-7]。本研究結果顯示，發病平均年齡是（53.0±12.4）歲，臨床表現以無癥狀體檢者居多，大便習慣改變次之，發病年齡、臨床癥狀均符合文獻報道。結腸鏡是目前發現直腸NENs最好的檢查手段，本研究13例病例結腸鏡下表現為廣基或半球狀黏膜下隆起，黏膜表面完整光滑，淡黃色或蒼白，質地較硬，同多數研究鏡下表現相同。因腫瘤位于黏膜下，還需依靠超聲內鏡進一步評估腫瘤大小、腸壁起源、侵犯深度、周圍有無血管浸潤及淋巴結轉移[8]。文獻報道治療前通過超聲內鏡對直腸NENs浸潤深度及大小的判斷，與術后組織病理學獲得結果相符率可達100.0%[9]。本研究13例病例超聲內鏡顯示，病變直徑在0.3～0.8 cm，起源于黏膜肌層和黏膜下層，向腔內突出，管壁五層結構存在，無血管浸潤及淋巴結轉移。通過超聲內鏡對直腸NENs有了大體的判斷，下一步就是治療。

直腸NENs的治療，傳統治療方法為外科手術切除，但外科手術具有創傷大、并發癥多及費用高等缺點。近年來隨著消化內鏡技術的發展，內鏡器械的更新，對于≤1.0 cm的腫瘤僅限于黏膜層和/或黏膜下層，且沒有典型癥狀、沒有侵犯淋巴及血管時，可行內鏡下切除；而對于1.0～2.0 cm的腫瘤治療，超聲內鏡檢查顯示腫瘤未浸潤固有肌層，也無淋巴結轉移，則經肛門直視下局部切除或行直腸全系膜切除術（totalmesorectalexcision，TME）[10-11]。因此，超聲內鏡可很好地判斷內鏡下切除腫瘤的可行性及安全性，同時避免不必要的外科手術。目前內鏡治療黏膜下腫瘤的常用方法主要是內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）、內鏡黏膜下剝離 術（endoscopic submucosal dissection，ESD）。ESD近年來被廣泛應用于切除黏膜及黏膜下病變，其相比于EMR，更能完整切除病灶，可以獲得更準確的病理學結果[12]。但是，ESD在技術方面對內鏡醫生要求高，手術耗時較長[13]，出血、穿孔等并發癥發生率較高。研究表明，EMR相較于ESD具有操作時間短、經濟負擔輕及并發癥少等優勢[14]。對于≤1.0 cm且不侵犯固有肌層的病變，EMR足以一次性完整切除病變[13]。EMR分類為非吸引法（直接圈套切除）和吸引法（包括透明帽法，Cap-EMR和套扎器法，EMR-L）[15]。直接圈套切除病變時，圈套器易滑脫導致圈套病變深度淺，難以一次性完整切除病灶，腫瘤殘留發生率高。借助透明帽吸引和連環套扎器均可以進一步提高完整切除的概率，但是透明帽吸引時黏膜遮擋視野，圈套器在透明帽內不易操作，而連環套扎器多為6或7連環，直腸NENs多為單發病灶，容易造成手術器械的浪費。

最初套扎器用于治療食管胃底靜脈曲張或食管靜脈瘤[16]，目前已廣泛應用于消化道息肉、黏膜下腫瘤和消化道早癌等多種消化道疾病的治療。本研究中，筆者應用注氣式食道靜脈瘤套扎器和EMR-L切除直腸NENs，13例病變均達到完整切除的目的，僅1例在術中出現滲血，經藥物噴灑后出血停止，無1例出現穿孔、大出血等嚴重并發癥，術后愈合良好。隨著此項技術操作越來越熟練，從安裝套扎器到創面封閉良好，整個操作時間從原來的30 min內縮短至15 min內，減少了患者不適時間，也減少了術中感染的概率。筆者在治療這13例直腸NENs過程中的經驗體會是：①治療前后超聲內鏡檢查用于診斷及隨訪，超聲內鏡對直腸NENs的診斷、治療方案的選擇及隨訪具有重要意義，對于病變直徑大于1.0 cm，超聲內鏡檢查懷疑有惡性腫瘤可能者，不適合行EMR-L，可行外科手術。術后超聲內鏡檢查可以判斷是否有殘留或復發；②套扎前不進行黏膜下注射，避免因注射后周邊黏膜隆起，造成套扎困難；③根據病灶的大小控制吸引的力度，大的病灶吸引力度大些，讓病灶組織充滿透明帽，而小的病灶吸引力度小一些，防止吸引過多的正常組織，減少并發癥的發生；④橡皮圈套扎使其病灶底部血流中斷，病灶黏膜顏色變為紫紅色再行切除，切除前予透明帽在病灶四周輕輕推動，并于切除時反復提拉病變，避免直腸全層套入橡皮圈內，從而將出血、穿孔等嚴重并發癥的可能性降至最低。從本研究可以看出，單發食道靜脈瘤套扎器可隨意按需選用皮圈結扎，從而降低了費用；該方法容易將病變套住，圈套及切割過程視野清晰，并發癥少，操作時間短，完整切除病變成功率高。

本研究所有患者均行EMR-L切除瘤體并送病理檢查，術后病理提示基底切緣干凈，瘤體病理為NENs，與術前超聲內鏡判斷相符。直腸NENs有時與直腸低分化腺癌不易區別，病理檢查是鑒別直腸NENs的金標準，確診有賴于免疫組化檢查，如Syn、CgA、CD56和Ki-67等。本研究認為對于NENs來說最敏感的免疫組化標記物中為Syn（92.3%）、CD56（92.3%），其次為CgA（69.2%），與研究報道相符[17]。患者自覺術中無明顯不適，術后恢復良好，無排便困難等不適。因直腸NENs為低度惡性腫瘤，治療后應注意隨訪，建議術后第3個月復查腹部增強CT/MRI及結腸鏡，無復發則可延長隨訪時間（術后第6和12個月），一旦發現復發應再次切除[1，18]。本組所有患者復查均未見復發及轉移。

本研究證實在超聲內鏡的指導下，單發食道靜脈瘤套扎器聯合圈套器行EMR-L治療小于1.0 cm的直腸NENs，操作方法易于掌握，不但可以完整切除腫瘤，而且出血、穿孔等并發癥少，花費少，耗時短。隨著內鏡技術的發展，EMR-L對于治療小于1.0 cm直腸NENs來說是一種簡單、快速、有效、安全、經濟的方法，值得臨床進一步推廣應用。