原TKI聯合培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥患者的臨床研究

葉永青 韓 軍

非小細胞肺癌(non-small cell cancer,NSCLC)是肺癌中最常見的類型，大多NSCLC患者被確診時已經是中晚期，錯失手術治療的時機，針對上述患者，臨床上大多采用化療、分子靶向治療、放療等方法[1]。隨著分子生物技術研究的進展，越來越多的針對不同肺癌驅動基因的分子靶向抑制劑被研發出來，表皮生長因子-酪氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI)便是其中之一，但接受TKI治療的患者最終都會產生耐藥性，從而導致疾病進展[2]。本研究對晚期NSCLC中EGFR-TKI獲得性耐藥的患者采取原TKI聯合培美曲塞的治療方案，取得一定療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年7月于我院收治的晚期非小細胞肺癌患者65例，入組條件：經組織病理學和細胞學確診為晚期非小細胞肺癌；EGFR突變檢測均為陽性，接受EGFR-TKI治療后疾病進展，符合Jackman等[3]對NSCLC中EGFR-TKI獲得性耐藥的定義；有影像學檢查可評價病灶；ECOG評分≤2分，預計生存期≥3個月；治療前檢查血常規、肝功能、腎功能基本正常，無化療禁忌證。排除條件：一般臨床資料不完整；合并嚴重基礎疾病；無法耐受本研究治療方案。按隨機數字表法分為聯合組32例和單純組33例，2組一般資料對比無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較/例

1.2 治療方法

1.2.1 單純組 耐藥后停止使用EGFR-TKI，采用化療方案：培美曲塞單藥，500 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天重復一次；培美曲塞給藥前1天口服補充地塞米松4 mg/次，2次/天，連續使用3天；培美曲塞使用前7天開始口服補充葉酸400 μg/d，直到最后一次給藥后21天可停服；第1次培美曲塞給藥前7天內肌注維生素B12 1 mg，每9周重復一次。化療期間定期進行常規檢查。

1.2.2 聯合組 耐藥后繼續使用EGFR-TKI：厄洛替尼150 mg/d，口服；或吉非替尼250 mg/d，口服。化療方案同單純組。

2組每隔2個周期行影像學檢查，治療持續至出現不可耐受的不良反應或者腫瘤進展。治療結束后每3個月隨訪一次直至患者死亡。

1.3 療效及生存情況觀察

近期療效評價應用RECIST標準，具體分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。客觀有效(ORR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。腫瘤無進展生存期(PFS)為治療開始至腫瘤進展或死亡的時間，總生存期(OS)為治療開始至死亡(任何原因)的時間。不良反應按照NCI常見毒性分級標準進行評價。

1.4 統計學方法

計數資料采取χ2檢驗，結果以百分率表示；采用Kaplan-meier法分析PFS和OS，并繪制生存曲線，采取Log-rank檢驗。P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床近期療效

2組患者均完成2個以上周期治療，可進行臨床近期療效評價。單純組ORR為27.27%，聯合組ORR為37.50%，2組差異無統計學意義(χ2=0.777,P=0.378)；單純組DCR為60.61%，聯合組DCR為81.25%，聯合組高于單純組，差異具有統計學意義(χ2=3.926,P=0.048)。見表2。

表2 2組患者臨床近期療效比較(例，%)

2.2 遠期生存情況

聯合組中位PFS為7.8個月，單純組為5.9個月，2組PFS差異具有統計學意義(χ2=5.625，P=0.018)。聯合組中位OS為10.2個月，單純組為8.9個月，2組OS差異無統計學意義(χ2=1.382，P=0.240)。見圖1，圖2。

2.3 不良反應

2組不良反應主要表現在胃腸道不良反應和血液系統不良反應，其中大多不良反應程度為Ⅰ～Ⅱ級，患者均可耐受。聯合組白細胞減少的發生率與單純組相比，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良反應情況比較(例，%)

圖1 2組無進展生存時間(Kaplan-Meier曲線)

圖2 2組總生存時間(Kaplan-Meier曲線)

3 討論

肺癌是全世界發病率和致死率最高的癌癥之一，其中NSCLC約占肺癌總數的80%[4]。以鉑類為基礎的一線化療方案對NSCLC治療效果較差，中位生存時間不超過10個月，5年生存率僅為16.6%[5]。隨著分子生物學技術的進步，EGFR-TKI由于其耐受性良好、治療效果確切等優點，在臨床上被廣泛應用。目前NCCN推薦其用于NSCLC中EGFR突變陽性患者一線治療，EGFR突變未知患者的二、三線治療。但是不論近期療效如何，EGFR-TKI用藥10～13個月后會不可避免地出現耐藥，導致治療失敗。

EGFR-TKI的耐藥可分為原發性耐藥和獲得性耐藥。獲得性耐藥的機制包括T790M突變、C797S突變、MET擴增、BRAF突變、HGF過表達、細胞表型轉化等等[6]。目前關于EGFR-TKI耐藥后的治療尚無統一定論，Shien等[7]長期觀察EGFR-TKI獲得性耐藥患者，結果顯示23%患者在EGFR-TKI停用后腫瘤進展迅速，原因可能和停藥后敏感性細胞爆發式增長有關。Kuo等[8]研究顯示，化療治療EGFR-TKI獲得性耐藥NSCLC患者，中位PFS為3.5個月，中位OS為11.2個月，其與接受支持治療組相比PFS、OS明顯延長，提示化療能改善EGFR-TKI獲得性耐藥患者生存期。尋琛等[9]對EGFR-TKI治療失敗后患者使用培美曲塞聯合EGFR-TKI治療，結果顯示2種藥物聯合能有效提高客觀緩解率、延長生存期且不良反應輕微。Soria等[10]進行一項Ⅲ期臨床研究結果顯示，單用化療組OS比吉非替尼聯合化療OS顯著延長，2組ORR、DCR、PFS差異無統計學意義。Goldberg等[11]對78例EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者進行回顧性研究，其中34例接受厄洛替尼聯合化療，44例接受單純化療，結果顯示聯合組ORR為66%，單純組ORR為21%，差異具有統計學意義(P<0.05)，但在OS和PFS上2組無明顯差異。

本研究32例患者采取培美曲塞聯合原TKI治療，33例采取單用培美曲塞治療，結果顯示2組ORR差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組DCR高于單純組，差異具有統計學意義(P<0.05)。聯合組PFS高于單純組，差異具有統計學意義(P<0.05)。2組OS差異無統計學意義(P>0.05)。提示EGFR-TKI耐藥后繼續使用TKI聯合化療，能顯示出更有優勢的DCR和PFS，與先前文獻報道相近，且不良反應均可耐受。本研究病例數少，相關結果仍需擴大臨床試驗來證實。