AC方案聯合吉非替尼序貫治療EGFR基因敏感突變的肺腺癌患者的臨床療效觀察

陳文福

近年來，隨著我國工業化進程、人口老齡化加劇等，肺癌在我國的發病率和死亡率呈現逐年上升的趨勢，并已超越肝癌，居我國惡性腫瘤死亡原因首位，約占全部惡性腫瘤的22.7%[1]。肺腺癌是肺癌的常見類型，占肺癌患者的40%，三分之一的患者就診時已處于晚期[2]。含鉑類雙藥是晚期肺腺癌的標準一線化療方案，但其有效率僅為30%左右，中位生存期只有8～11個月，2年生存率僅為10%～20%，5年生存率更是低于5%[3]。含鉑類雙藥的療效已達到平臺期，因此，探索新的化療藥物和化療方案具有重要意義。

隨著分子生物學進步，腫瘤細胞生長的信號轉導通路成為肺腺癌治療的重要靶點， EGFR的過量表達與預后差、腫瘤轉移、生存期短等密切相關[4]。吉非替尼是EGFR的小分子絡氨酸激酶抑制劑，其在EGFR基因突變患者中的療效已被多項臨床試驗證實[5]。為了獲得更好的療效，傳統化療藥物和吉非替尼同步治療方案與傳統化療藥物序貫吉非替尼治療方案，成為目前研究熱點。本文研究AC方案與吉非替尼不同時序給藥對EGFR基因突變肺腺癌患者的療效和不良反應，探討AC方案與吉非替尼的合理使用順序。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2015年3月至2016年3月期間我院腫瘤科收治經病理學確診的肺腺癌患者64例，且經基因篩查存在EGFR基因敏感突變。按照隨機數表法將所有患者分為觀察組和對照組，其中觀察組32例，男性13例，女性19例；年齡18～80歲；臨床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期8例；突變類型：19外顯子突變缺失17例，21位外顯子L858R突變15例。對照組32例，男性15例，女性17例；年齡18～80歲；臨床分期：ⅢB期22例，Ⅳ期10例；突變類型：19外顯子突變缺失19例，21位外顯子L858R突變13例。本研究在患者完全知情并簽署知情同意書下進行，并經本院倫理委員會批準同意。兩組患者一般臨床資料統計見表1，差異無統計學意義(P>0.05)，可有臨床可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：確診為晚期肺腺癌患者；診斷為EGFR基因突變患者；年齡18～80歲；無手術、化療、放療及其他治療史者；KPS評分>60分,預計生存時間>3個月；依從性好。

排除標準：無明確病理學診斷；其他類型的肺癌患者；有小分子絡氨酸激酶抑制劑治療既往史者；預計生存期<3個月者。

1.3 方法

觀察組患者給予AC方案序貫吉非替尼化療。第1 d，培美曲塞(法國Lilly S.A.S公司)500 mg/m2，每2天靜脈滴注卡鉑AUC 5；第8 ～21 d口服吉非替尼250 mg/d；每4周為1個周期，最多6個周期，然后每4周進行一次培美曲塞單藥聯合口服吉非替尼維持治療。

對照組患者給予AC方案同步吉非替尼化療。第1 d，培美曲塞500 mg/m2，卡鉑AUC 5，每4周為1個周期，最多6個周期，然后每4周進行1次培美曲塞單藥維持治療。每天口服吉非替尼250 mg/次/d。

表1 兩組患者一般臨床資料對比(例，%)

1.4 療效評價

療效評價參照實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)。完全緩解(complete response，CR)；部分緩解(partial response,PR)；疾病穩定(stable disease,SD)；疾病進展(progressive disease,PD)。

1.5 觀察指標

觀察兩組患者的ORR(%)、DCR(%)和12個月的PFS。ORR(%)=(CR+PR)/總例數×100%；DCR(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。PFS：患者確診至疾病第一次進展或死亡時間。

每周期結束時，所有患者行血常規、尿便常規、肝腎功能等檢查，評估血液學毒性、肝腎毒性、心臟毒性等。根據世界衛生組織(world health organization,WHO)化療不良反應分級標準記錄不良反應發生情況。同時對出現嚴重的骨髓抑制或肝腎損害的患者，進行對癥積極治療，重新評估后進行下1個周期化療。

1.6 統計學處理

應用統計軟件SPSS 19.0進行統計分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效對比

兩組療效結果見表2。觀察組患者CR 0例，PR 11例，SD 13例，PD 8例，客觀緩解率ORR為34.38%，疾病控制率DCR為75.00%。對照組患者CR 0例，PR 4例，SD 10例，PD 18例，客觀緩解率ORR為12.50%，疾病控制率DCR為43.75%。兩組患者的ORR和DCR差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組ORR和DCR顯著高于對照組。

表2 兩組患者療效對比(例，%)

2.2 兩組生存期對比

所有患者均得到隨訪，兩組患者12個月的生存曲線如圖1所示。觀察組的12個月PFS分別為9.1個月(95%CI為7.85～10.35)，對照組的PFS分別為6.4個月(95%CI為4.60～8.20)，兩組PFS曲線見圖1，觀察組PFS顯著長于對照組(P<0.05)。

圖1 兩組患者PFS曲線

2.3 兩組患者不良反應

兩組患者不良反應結果見表3。兩組患者不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ級反應，且兩組患者各項不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

化療仍然是晚期NSCLC患者有效的治療手段。第三代化療藥物聯合鉑類的兩藥聯合方案是目前公認的晚期NSCLC的標準一線治療方案[6]。培美曲塞是一種新的、多靶點葉酸拮抗劑，可以通過破壞葉酸依賴性代謝過程，抑制腫瘤細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。在2008年的JMDB研究中，培美曲塞聯合順鉑方案對肺腺癌的療效顯著優于吉西他濱聯合順鉑方案，中位生存期分別為12.6 vs 10.9個月，且血液學毒性、嘔吐等不良反應的發生率更低[7]。因此，培美曲塞于2008年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于肺腺癌的一線治療。但是，晚期肺腺癌的含鉑類雙藥化療方案總體效果不盡人意，其療效已達到平臺期，現有化療藥物的重新組合難以提高患者的生存率。

表3 兩組患者不良反應對比(例，%)

EGFR是原癌基因cerbB-1表達產物，屬于受體絡氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)，通過與表皮生長因子(epithelial growth factor,EGF)結合而活化，發生二聚化，使其酪氨酸殘基磷酸化，激活EGFR中TK，并進一步激活下游的信號通路，從而調節細胞對外界刺激的反應，與腫瘤發生和轉移密切相關[8]。研究發現，EGFR在45%～70% NSCLC細胞中過度高表達，絡氨酸激酶抑制劑可以通過與ATP競爭結合其受體絡氨酸激酶胞內端，阻斷自身底物磷酸化，切斷下游信號轉導，抑制腫瘤細胞增殖、轉移等[9]。

吉非替尼是可逆性的表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)，用于治療既往接受過化療或不適合化療的局部晚期或轉移性NSCLC[8]，機制包括：①通過阻斷蛋白激酶自身和底物磷酸化，阻斷EGFR信號轉導通路；②通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤血管形成，誘導腫瘤細胞凋亡。然而，隨著治療時間延長，對EGFR-TKIs治療敏感的EGFR基因突變患者，最終都不可避免的出現耐藥性，出現病情惡化[10]。因此，晚期肺腺癌新的化療策略-EGFR-TKI聯合傳統化療藥物，成為研究熱點。

多項臨床研究結果顯示，吉非替尼與吉西他濱或紫杉醇同時應用時的有效率和生存期并未優于單純給藥[11-14]。該項研究失敗的重要原因之一是試驗開展時尚未認識到EGFR-TKIs基因突變狀態與EGFR-TKIs療效的關系，入組患者缺乏針對性[15]。而一項2008年的FAST-ACT研究顯示，EGFR基因突變患者給予吉西他濱序貫厄洛替尼治療的中位PFS和OS均顯著長于吉西他濱序貫安慰劑患者[16]。本文對比研究了AC方案序貫吉非替尼化療方案與AC方案同時吉非替尼化療方案，結果顯示：觀察組ORR(CR 0例+PR 11例)為34.38%， DCR(CR 0例+PR 11例+SD 13例)為75.00%，對照組ORR(CR 0例+PR 4例)為12.50%， DCR(CR 0例+PR 4例+SD 10例)為43.75%，觀察組ORR和DCR顯著大于對照組(P<0.05)。觀察組的PFS分別為9.1個月(95%CI為7.85～10.35)，對照組的PFS分別為6.4個月(95%CI為4.60～8.20)，觀察組PFS顯著長于對照組(P<0.05)。兩組患者不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ級反應，且兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。其機制可能與培美曲塞與吉非替尼具有協同增效作用。研究發現，吉非替尼對EGFR、AKT、ERK磷酸化水平呈抑制作用，而培美曲塞可以上調EGFR、AKT、ERK磷酸化水平，從而使吉非替尼抑制EGFR、AKT和ERK磷酸化的敏感度增強[17]。此外，研究還發現，吉非替尼可以降低TS酶從而增加培美曲塞效應[18]。Davies等[19]研究發現，EGFR-TKIs主要使腫瘤細胞阻滯于G1期，而培美曲塞主要作用于細胞周期S期。因此，如果吉非替尼先于或同時培美曲塞給藥，則大量腫瘤細胞被阻滯于G1期，使培美曲塞療效降低。

綜上所述，AC方案血管吉非替尼可以有效緩解和控制EGFR基因突變肺腺癌患者的病情，提高患者生存期，且不良反應較輕。