術前短程放療與長程放化療對局部進展期直腸癌患者長期生活質量的影響

栗 國 劉建仁 傅志超 馮 靜 曾國沐 程惠華

近年來，新輔助放化療的廣泛應用使局部進展期直腸癌臨床治療效果得到明顯改善。當前，局部進展期直腸癌術前治療通常有短期放療和長程放化療兩種標準模式可供選擇，研究表明兩者對腫瘤局部控制和患者長期生存情況的作用基本相似，在腫瘤學療效和生活質量獲益方面均優于傳統的術后輔助放化療模式[1-2]。對于術前治療模式的選擇上，一般認為長程放化療可獲得更好的腫瘤退縮效果，但患者依從性差；短程放療患者依從性更高，但通過短程快速大分割放療是否增加毒副反應并影響長期生活質量的問題一直普遍困擾著各位臨床工作者[3]。鑒于兩者對患者生活質量尤其是長期生活質量的影響尚不明確，本研究納入術前短程放療和長程放化療后接受外科手術且處于無病生存狀態的局部進展期直腸癌患者，對比兩者對患者長期生活質量的影響情況，以期為臨床上術前治療策略的選擇提供更多的參考指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2012年5月至2014年5月解放軍福州總醫院收治的55例接受術前新輔助放化療的局部進展期直腸癌患者，截止2017年5月隨訪處于無病生存狀態者。其中男性34例、女性21例，年齡48～70歲，中位年齡(65.0±8.2)歲。入院后均完善MRI、電子腸鏡、超聲內鏡等輔助檢查，行組織活檢明確病理學診斷，進行術前臨床分期，其中腫瘤位于直腸上段(腫瘤下緣距肛緣距離≤5 cm)5例、中段(腫瘤下緣距肛緣距離5～10 cm)25例、下段(腫瘤下緣距肛緣距離>10 cm)25例，cTNM分期Ⅱ期21例、Ⅲ期34例。全部經多學科專家診療團隊(MDT)確定術前放化療、外科手術和術后輔助治療方案。根據患者術前放化療模式的不同，分為短程放療組(n=20)和長程放化療組(n=35)，兩組在性別、年齡、腫瘤部位、TNM分期、術式選擇、手術方式、術后隨訪時間等一般資料方面差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①獲得病理診斷的局部進展期直腸癌；②術前接受并完成新輔助放化療；③新輔助治療后接受外科根治性手術達R0切除；④術后隨訪滿3年以上，且處于無病生存狀態；⑤性別、年齡不限。

1.2.2 排除標準 ①未嚴格執行或未完成新輔助放化療方案者；②新輔助放化療后臨床完全緩解，采取“觀察等待”策略或內鏡下切除，而未接受外科手術者；③外科手術未遵循全直腸系膜切除術(TME)原則或姑息性切除者；④術后發生吻合口瘺等嚴重并發癥；⑤術后隨訪時間<3年者；⑥隨訪過程中出現復發、轉移和死亡者；⑦合并全身重要臟器嚴重疾患者；⑧資料信息不全或未嚴格完成問卷調查者。

表1 2組患者一般資料比較/例

1.3 新輔助放化療模式

CT模擬定位下對原發腫瘤高危復發區域和區域淋巴引流區進行靶區勾畫，采用三維適形放療技術。高危復發區域包括腫瘤或腫瘤床、直腸系膜區和骶前區，中低位直腸癌增加坐骨直腸窩，區域淋巴引流區含真骨盆內髂總血管淋巴引流區、直腸系膜區、髂內血管淋巴引流區和閉孔淋巴結區。

1.3.1 術前短程放療 短程快速大分割放療，總放射劑量25.0 Gy，劑量分割5.0 Gy×5次，放療結束后1周內進行外科手術。

1.3.2 術前長程放化療 常規分割放療，總放射劑量45.0～50.4 Gy，劑量分割1.8～2.0 Gy×23～28次，同步化療采用5-Fu或卡培他濱為基礎的方案，放療結束后6～8周進行外科手術。

1.4 外科手術

氣管插管全身麻醉下實施開放或腹腔鏡手術，手術嚴格遵循TME原則，直視下骶前間隙內銳性分離、確保盆筋膜臟層完整切除、切除腫瘤遠端至少5 cm的直腸系膜。注意保護盆底自主神經。原則上腫瘤下緣距離齒狀線2 cm以上、病理組織分化程度為中高分化、未侵犯肛門括約肌和肛提肌的直腸癌患者選擇低位直腸癌前切除術(Dixon術)，距離腫瘤下緣2 cm遠端切斷，保留完整的肛管。腫瘤下緣距離齒狀線2 cm以內、病理組織分化程度為低分化、侵犯肛門括約肌和肛提肌的直腸癌患者，選擇經腹會陰聯合直腸癌切除術(Miles術)。

1.5 長期生活質量評估

采用歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)制定的生活質量核心評定量表[4](QLQ-C30)來評估2組患者術后長期生活質量狀態。QLQ-C30問卷被證實在癌癥患者群體具有很好的適用性，共30個條目，劃分為15個維度。1個總體健康狀況、5個功能維度(軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能)、3個癥狀維度(疲勞、惡心嘔吐、疼痛)和6個單一條目(氣促、失眠、食欲減退、便秘、腹瀉、經濟困難，每個單一條目作為一個獨立維度)。將每個維度包含的所有條目得分相加之和除以該維度的條目數得出該維度的粗分，再將每個維度的粗分根據量表附帶的公式進行轉化成該維度1～100之間的標準化得分。總體健康狀況和各個功能維度得分越高，表示生活質量和功能狀態越好；各癥狀維度得分越高，表示癥狀越嚴重、生活質量越差。

1.6 統計學處理

應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理和分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用例數表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助放化療情況

術前短程放療組和長程放化療組患者全部按照既定方案完成治療，長程放化療組同步化療方案：①5-Fu類單藥口服給藥：22例，口服卡培他濱825 mg/m2，每天2次，每周5 d；②5-Fu類單藥靜脈給藥：13例，5-Fu持續靜脈滴注，225 mg/m2，每天1次，每周5 d。

2.2 QLQ-C30總體健康和各個功能維度評分

短程放療組和長程放化療組患者QLQ-C30總體健康狀況和軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能5個功能維度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 2組患者QLQ-C30總體健康和各個功能維度評分比較分)

2.3 QLQ-C30各個癥狀維度評分

短程放療組和長程放化療組患者疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、失眠、食欲減退、便秘、腹瀉和經濟困難9個癥狀維度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者QLQ-C30各個癥狀維度評分比較分)

3 討論

新輔助放化療對局部進展期直腸癌具有降期、提高R0手術切除率和保肛率的作用[5]。一方面，新輔助放化療有助于增加低位直腸癌保肛機會，因此顯著提高術后生活質量；另一方面，新輔助放化療的毒副作用在一定程度上也會影響患者生活質量。前期研究表明，盡管新輔助放化療相關的毒副反應對局部進展期直腸癌患者生活質量的影響可能持續數年之久，但是總體而言，其對直腸癌患者生活質量的影響顯著低于傳統的術后輔助放化療，新輔助放化療患者總體生活質量顯著優于術后輔助放化療者[6]。

目前，局部進展期直腸癌新輔助放化療的標準模式有短程放療和長程放化療兩種形式，現有研究證實兩者在局部腫瘤控制和長期生存獲益方面作用相似。其中短程放療時間短、費用低、患者依從性相對更好，但是臨床工作者對這種快速大分割放療也存在是否增加毒副作用、降低長期生活質量的疑問和擔憂。長程放化療時間長、費用高、依從性相對稍差，盡管其在腫瘤退縮反應和環周切緣陰性率方面具有優勢，但患者在生存時間方面并無更大獲益，且可能增加急性不良事件[7-8]。可見，對于術前新輔助放化療策略選擇上，仍然值得進一步深入探討。鑒于隨著醫學的發展，腫瘤患者的長期生活質量越來越引起廣泛重視，本研究從患者長期生活質量的角度入手，通過EORTC QLQ-C30問卷調查，對比分析了術前短程放療和長程放化療對局部進展期直腸癌患者的影響。為排除腫瘤復發轉移帶來的影響，本研究只納入了長期無病生存的患者進行觀察。結果顯示，兩種術前放化療模式患者總體健康、各個功能維度、各個癥狀維度評分之間未見統計學差異，提示短程放療和長程放化療對患者長期生活質量的影響并無顯著區別。國內叢進春等研究發現，新輔助放化療對局部進展期直腸癌患者的生活質量具有顯著影響，尤其是以胃腸道功能和性能下降為主，但作者并未深入分析不同術前放化療模式之間是否存在差異[9]。德國學者Guckenberger等[10]對比了術前短程放療(10×2.9 Gy，每日2次)與長程放化療(28×1.8 Gy聯合5-Fu為基礎的同步化療)對局部進展期直腸癌長期生活質量的影響，發現長程放化療對軀體功能的影響顯著低于短程放療，兩者對性功能、排尿和排糞功能等方面的影響基本相似。另外，該作者還將術前放化療患者與年齡、性別相匹配的健康人群的生活質量進行對比，發現接受術前放化療的局部進展期直腸癌患者TME術后，患者總體健康狀況并無顯著差異，僅在角色功能、社會功能、經濟困難、便秘和腹瀉等腸功能相關癥狀方面生活質量有所下降[10]。荷蘭學者Wiltink等[11]針對經新輔助放化療的局部進展期直腸癌患者長期排尿和排糞功能的研究發現，與術前短程放療(總放射劑量25.0 Gy，劑量分割5.0 Gy×5次)相比，術前長程放化療(總劑量50.0～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy/次，聯合5-Fu為基礎的同步化療)降低了患者對術后長期排尿功能的滿意度并加重了患者惡心嘔吐的癥狀程度，然而兩者對排糞功能的影響基本相似，具有同樣的滿意度。

以上2項國外研究納入的病例既包括無病生存狀態者，也納入一部分復發轉移、乃至帶瘤生存者，并包括Hartmann手術和cPCR后觀察等待患者，可能對研究結果造成一定偏倚。另外，放療總劑量和分割方式的不同可能也對研究結果產生影響。Stephens等認為，經術前短程放療的直腸癌患者術后性功能和腸功能障礙的主要發生機制在于外科手術，放療對其造成的影響較小[12]。本研究中，我們只納入了無病生存狀態的患者，且外科手術均在嚴格遵循TME原則并注重保護盆底自主神經下進行，并排除發生吻合口瘺等嚴重并發癥影響患者術后恢復及生活質量的情況，盡可能排除了外科手術等其他因素的干擾，通過EORTC QLQ-C30問卷調查并未發現兩種術前放化療模式對長期生活質量影響的差異。因此，從對患者長期生活質量的影響角度考慮，不管是選擇術前短程放療還是長程放化療似乎并無區別。當然，本研究納入的病例數相對較少，結論尚有待大規模前瞻性臨床研究進一步驗證。

綜上所述，本研究結果顯示就新輔助治療對局部進展期直腸癌患者長期生活質量的影響而言，選擇術前短程放療還是術前長程放化療可能并無明顯差別。