99mTc-3PRGD2 SPECT/CT顯像在乳腺癌分子分型中的應用研究

歐陽忠 陳貴兵

乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，精準分型個體化綜合治療是目前乳腺癌治療的標準方法。眾所周知，腫瘤的生長與轉移都依賴于腫瘤新生血管，其中整合素αvβ3在腫瘤新生血管生成及轉移中發揮了重要作用。99mTc-3PRGD2是新型RGD二聚體，對整合素αvβ3受體的結合能力提高，對乳腺癌診斷顯示很好的靈敏度[1]。有研究表明，99mTc-3PRGD2在不同分子亞型及臨床分期的乳腺癌中表達水平并不均一，可能與乳腺癌的異質性有關[2]。目前99mTc-3PRGD2整合素受體顯像在乳腺癌分子分型及病理相關性研究較少，本文回顧分析了乳腺癌分子分型與99mTc-3PRGD2整合素受體顯像的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年8月—2015年12月廈門大學附屬第一醫院乳腺外科術前2周內患者行99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯像檢查、穿刺病理提示乳腺癌的入院患者61例，年齡30～72歲，平均年齡為（48.3±10.1）歲；行乳腺癌改良根治術或保乳術，術后病理根據ER、PR、HER-2及Ki67免疫組織化學和HER2的FISH檢測結果，將乳腺癌分為四個分子亞型：Luminal A型（ER陽性和/或PR陽性，Ki67＜14%，HER2陰性）；Luminal B1型（ER陽性和/或PR陽性，Ki67≥14%，HER2陰性），Luminal B2型（ER陽性和/或PR陽性，無論Ki67處于何種水平，HER2陽性）；HER2陽性型（ER陰性和/或PR陰性，HER2陽性）；三陰性型（ER陰性，PR陰性，HRE2陰性）。

1.2 99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯像檢查及判讀

RGD試劑盒由北京大學醫學同位素研究中心提供，99mTc標記RGD由廈門大學附屬第一醫院核醫學科完成，注射部位取乳腺占位對側的肘靜脈，注射99mTc-3PRGD2藥物60分鐘后進行SPECT/CT檢測，采用劃定感興趣區域的方式對99mTc-3PRGD2放射性攝取進行定量評估。將腫瘤臨近的正常乳腺組織設定為本底區域，如果乳腺呈現彌散性腫瘤攝取，則選取對側正常乳腺組織作為本底。所有數據采集后由自帶軟件進行融合及半定量分析，分別計算腫瘤區域像素的均值與本底區域像素均值，然后測算兩者比值，即T/N比值。圖像判讀由三位副高以上職稱的核醫學科醫師獨立進行。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 病理資料

浸潤性導管癌（43例，70.5%）、浸潤性小葉癌（8例，13.1%），其他特殊類型（10例，16.4%）。

2.2 不同乳腺癌分子亞型的影像學指標

各組分子亞型及其99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯影T/N比值、SUVmax見表1。

將HER2的表達情況進行分組分析后發現，陽性組的T/N比值為（4.35±1.61），SUVmax為（4.75±1.65）；而陰性組的T/N比值為（2.65±0.91），SUVmax為（2.76±1.08），兩組比較，T/N比值及SUVmax兩組間差異具有統計學意義，P值分別為0.0216和0.0324，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 臨床病理與影像學指標的關系

乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki67表達及淋巴結狀態與99mTc-3PRGD2整合素受體SPECT/CT顯影T/N比值、SUVmax關系，見表2。

腫瘤HER2狀態及淋巴結的轉移狀態與T/N比值及SUVmax值相關，HER2陽性、淋巴結轉移陽性患者的T/N比值及SUVmax值更高，采用t檢驗方法，差異具有統計學意義。ER、PR及Ki67的表達狀態與T/N比值及SUVmax無相關。

3 討論

腫瘤的生長與轉移依賴于腫瘤新生血管，研究表明整合素αVβ3在成熟血管內皮細胞和絕大多數正常組織不表達或表達極低，而在新生血管內皮細胞表面及多種惡性腫瘤細胞表面高表達，表達水平和腫瘤新生血管生成、侵襲轉移特性等高度相關[3]，99mTc-3PRGD2是一種能與腫瘤新生血管、腫瘤細胞上高表達的整合素受體特異性結合的腫瘤顯像劑，通過針對整合素αvβ3分子顯影，根據其表達水平，可以提供腫瘤區域血管生成狀態的信息，用于預測腫瘤良、惡性及生物學特性，并可針對腫瘤血管生成進行抗血管生成治療和監測治療效果[4-10]。本研究中，我們通過對乳腺癌患者進行99mTc-3PRGD2 SPECT-CT檢測發現，HER2陽性患者腫瘤的T/N比值和SUVmax值較HER2陰性腫瘤患者高，提示整合素αvβ3分子顯影T/N比值和SUVmax對評價HER-2的表達有重要意義，HER2陽性患者較陰性患者預后差，與血管生成豐富，易于侵襲轉移密切相關[11]。乳腺癌組織的T/N比值和SUVmax與淋巴結侵襲情況及HER2陽性表達相關，提示高T/N比值和高SUVmax可能是乳腺癌預后不良的危險因素。

乳腺癌不同的分子亞型具有不同的預后，治療方案也各不相同。目前根據乳腺癌組織ER、PR、HER2和Ki67表達水平不同，乳腺癌分為不同的分子亞型，其中又以三陰性乳腺癌和HER-2陽性患者的預后最差，侵襲性強，易復發轉移。在本研究中我們比較了不同乳腺癌亞型患者的T/N比值、SUVmax，結果顯示不同亞型間并無差異，提示血管生成機制外可能還有其他機制。鑒于樣本量小，未來仍需通過大樣本量的臨床試驗進行深入研究。由于HER2陽性患者的預后不良與腫瘤快速進展和激素/化療抵抗相關[12]，通過99mTc-3PRGD2 SPECT/CT顯像評價T/N比值和SUVmax可能有助于發現HER2亞型，并為治療方案選擇提供重要信息。

表1 不同乳腺癌分子亞型的影像學指標

表2 臨床病理與影像學指標的關系