干擾素聯合丙種球蛋白治療重癥手足口病患兒的療效及對血清細胞因子的影響

徐淑萍,李慧君

(1.陜西省咸陽市楊陵區婦幼保健計劃生育服務中心 兒科,陜西 咸陽,712100;2.陜西省咸陽市楊凌示范區醫院 兒科,陜西 咸陽,712100)

手足口病多發于5歲以下兒童，屬于傳染性疾病，其主要臨床表現是兒童的手、足、口等部位出現小皰疹或潰瘍，常伴有低熱、口痛和厭食等現象[1]。大部分手足口病患兒可在1周內自行痊愈，但部分重癥患兒可出現心肌炎、腦膜炎、肺水腫等并發癥，嚴重威脅患兒生命[2]。該病多由腸道病毒引起，其中以柯薩奇病毒A16型(CoxA16)和腸道病毒71型(EV71)最為常見[3]。臨床上治療主要采用抗病毒方案，目前干擾素因其廣譜抗病毒功效被廣泛運用。干擾素是一種水溶性蛋白質，可增強機體細胞的抗病毒能力，但單純采用干擾素治療重癥手足口病的效果不佳[4]。本研究采用干擾素聯合丙種球蛋白對重癥手足口病患兒進行治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月—2017年10月本院收治的重癥手足口病患兒96例，其中男52例，女44例，年齡7個月～6歲。納入標準: 符合《手足口病診療指南(2010年版)》[5]小兒重癥手足口病的診斷標準，患兒手、足、口等部位出現皰疹，嚴重者破潰后出現潰瘍，血常規檢查白細胞計數升高，并在確診前未接受過激素、干擾素、丙種球蛋白及其衍生物的治療。排除標準: 有既往神經功能異常者;心、肝、肺、腎等重要臟器疾患者;對研究藥物過敏者;不愿簽署研究知情同意書者。將96例患兒隨機分2組各48例。對照組男27例，女21例;年齡8個月～6歲，平均年齡(3.7±1.2)歲。觀察組男25例，女23例;年齡7個月～6歲，平均年齡(3.5±1.4)歲。2組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

患兒入院后均給予常規的臨床治療，包括退熱、口腔和皮膚的局部處理、抗病毒等，同時采取必要的專科護理，加強營養支持。對照組患兒采用干擾素治療，重組人干擾素α-2b(北京凱因科技股份有限公司;批號: 20140618;規格: 100萬U)按照8×104U/kg進行肌內注射,1次/d。觀察組在此基礎上聯合人血丙種球蛋白(華蘭生物股份有限公司;生產批號: 121018)進行靜脈滴注治療，按照1 g/(kg·d)。2組療程均為2～5 d。

1.3 觀察指標

觀察2組臨床療效及癥狀緩解時間。療效評定標準[6]: 顯效: 用藥48 h內體溫恢復正常，口腔潰瘍愈合，皰疹消失，精神狀態恢復正常，食量有所增加;有效: 用藥72 h內體溫有所下降，口腔潰瘍部分愈合，皰疹有所消退，精神狀態良好，可進食;無效: 用藥72 h仍處于高燒狀態，口腔潰瘍和皰疹無改變，甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

細胞因子水平: 治療前后取患兒清晨空腹靜脈血并分離上清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測其中白介素1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、人S100B蛋白(S100B)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、高敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTn)水平，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。觀察并記錄不良反應。

2 結 果

2.1 2組患兒臨床療效的比較

對照組的總有效率為79.17%,顯著低于觀察組的93.75%(P<0.05),見表1。

表1 2組患兒臨床療效比較

與對照組比較,*P<0.05。

2.2 2組患兒細胞因子的比較

2組治療前血清IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α及S100B、NSE、hs-cTn水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組上述因子水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05),見表2、3。

表2 2組患兒血清細胞炎癥因子水平比較 ng/L

與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05。

2.3 2組不良反應發生率的比較

對照組發生不良反應6例，包括惡心嘔吐3例，頭暈2例，胸悶1例，不良反應發生率為12.50%;觀察組發生不良反應3例，包括頭暈2例，腹瀉1例，不良反應發生率為6.25%。觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 2組患兒血清相關指標比較

與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05。

3 討 論

手足口病屬于小兒傳染科的常見疾病，該病潛伏期長，病情變化快，其主要臨床表現是發熱、厭食以及手足口等部位出現皰疹或潰瘍，若不及時治療，可迅速發展為多器官并發癥，所以當兒童家長發現初期癥狀時，應及時送醫診治，防止病情加重和擴散。病理學研究[7]表明，手足口病是由多種不同血清型的腸道病毒引起，主要病毒為CoxA16型和EV71型。2008年，由于芬蘭出現由柯薩奇病毒A6型(CVA6)引起的手足口病，目前CVA6也已被歐洲、北美洲和亞洲確定為一系列手足口病爆發的致病菌[8]。兒童作為一個特殊群體，因其免疫系統發育不完全，極易遭受病毒的入侵，其特異性和非特異性免疫反應比成人差，且病毒可以刺激B淋巴細胞產生多種免疫球蛋白抗體，使得宿主細胞原先的抗原結果發生改變，造成自身免疫系統受抑制而導致病情加劇。

臨床上常采用干擾素作為其治療藥物，能作用于多種細胞表明的受體，具有廣譜抗病毒功效，使得病毒復制受阻，同時它也可增強機體T細胞和K細胞活性，激活機體淋巴細胞，增強機體抗病毒能力[9]。單獨采用干擾素的治療效果并不顯著，因此本研究采用干擾素聯合丙種球蛋白。結果顯示，干擾素聯合丙種球蛋白治療可以顯著提高治療有效率(P<0.05)。丙種球蛋白是一種免疫力提高劑，有補充抗體和免疫調節的作用。機體感染病毒之后，刺激易感細胞和非特異性免疫細胞產生細胞因子，包括IL-1、IL-6以及IFN-γ、TNF-α等,IL-1主要來源于被激活的巨噬細胞、B細胞等，具有廣泛的免疫調節作用,IL-6屬于趨化因子家族的細胞因子，又稱前炎癥細胞因子，主要由活化的單核巨噬細胞、Th2細胞、血管內皮細胞和成纖維細胞產生，可導致機體產生強烈的炎癥反應,IFN-γ由T淋巴細胞及自然殺傷細胞產生,TNF-α由巨噬細胞分泌，均具有調節免疫等功能。這些細胞因子低濃度時可發揮免疫保護作用，高濃度時又會引發器官損傷[10]。

經聯合治療的觀察組IL-1、IL-6以及IFN-γ、TNF-α等細胞炎癥因子顯著下降，其原因可能為: ① 抑制補體的激活，調節炎性因子的合成和釋放，從而降低TNF-α和IL-1等細胞因子的合成和分泌，減輕應激反應和對機體的損傷[11];② 封閉Fc受體，調節阻止T細胞的激活，抑制免疫反應的發生[12];③ 抑制B細胞的增殖[13],中和自身抗體避免自身免疫性疾病的發生。因而丙種球蛋白能降低IL-1、IL-6以及IFN-γ、TNF-α的水平，調節機體炎癥反應，從而有利于病毒的清除。重癥手足口患兒易合并發生腦部的損傷，血清中S100B、NSE是目前腦組織損傷標志物，李晶等[14]報道重癥手足口患兒體內血清中S100B、NSE水平與該病的嚴重程度呈正相關。本研究中，觀察組血清中S100B、NSE顯著下降，與文獻[15]報道吻合。Thom等[16]研究表明丙種球蛋白對腦損傷的修復，可能在于其能靶向某種中樞神經系統的常駐免疫細胞-小膠質細胞，改善微循環，阻斷其對腦組織的免疫刺激，同時穩定血腦屏障，對神經細胞具有保護作用。由于腸道病毒又具有嗜心肌性，重癥手足口患兒易并發心肌受損,hs-cTn是一種靈敏的心肌損傷標志物，可檢測重癥患兒的心功能異常情況。本研究中觀察組hs-cTn明顯下降，與Yoshimatsu等[17]報道相同，丙種球蛋白主要通過調節免疫通道來減輕病毒對心肌細胞的損傷。治療期間,2組患者均發生頭暈、惡心嘔吐等輕微不良反應，經處理后均緩解，未對研究產生影響。對照組不良反應率為6.49%,觀察組為5.19%,差異無統計學意義(P>0.05),說明干擾素聯合丙種球蛋白在重癥手足口病患兒的同時副作用較小。

綜上所述，干擾素聯合丙種球蛋白治療可明顯提高重癥手足口病患兒的總有效率，并調節免疫紊亂，同時可降低病毒引起的心肌損傷和腦補損傷，副作用較低，值得推廣應用。