老年2型糖尿病合并心力衰竭患者心率變異性與N-末端腦鈉肽的相關性

李小青,馮 波,陸 珣

(1.上海航道醫院 內科,上海,200082;2.同濟大學附屬東方醫院,上海,200120)

心臟自主神經病變是糖尿病最常見的并發癥，導致猝死、惡性心律失常、無痛性心肌梗死的發生概率明顯增加[1],是2型糖尿病患者的主要致死原因之一。目前公認的檢測心臟自主神經功能狀態最敏感、最準確的指標是心率變異性(HRV)分析。HRV可以定量評估心臟交感神經和迷走神經的功能，判斷神經受損程度、心血管疾病的病情及預后，也是預測心臟性猝死和惡性早搏的最有價值的指標[2-3]。有研究[4]證實糖尿病患者的心率變異性損害和心力衰竭有共同的病理生理基礎。近年來，血清N-末端腦鈉肽(NT-proBNP)水平可作為臨床心力衰竭診斷、病情評估及療效監測的重要指標[5]。本研究選取90例老年2型糖尿病患者，分為心力衰竭組和對照組，分析血清NT-proBNP水平與心率變異性各項指標的相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2017年9月本院內科75歲以上的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在7%以下,2型糖尿病診斷按照1999年WHO的診斷標準，按照有無心力衰竭進行分組，心力衰竭診斷按照2014年中國心力衰竭診斷和治療指南的診斷標準，結合NT-proBNP臨床應用中國專家共識(按年齡分層,75歲以上診斷心力衰竭標準是以1 800 pg/mL為截點，排除心力衰竭標準是300 pg/mL為截點)，血清NT-proBNP>1 800 pg/mL作為心力衰竭組，共44例，其中男 24例，女 20例，平均年齡(84.26±4.56)歲，體質量指數(BMI)(22.32±2.34) kg/m2,HbA1c(6.78±1.02) %,糖尿病病程(6.2±3.8)年。血清NT-proBNP<300 pg/mL作為對照組，共46例，其中男20例，女26例，平均年齡(86.76±4.99)歲,BMI(20.32±3.14) kg/m2,HbA1c(7.03±0.98)%,糖尿病病程(7.3±4.4)年。排除標準: 胰島素治療或噻唑烷二酮類降糖藥;使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、螺內酯、鈣離子拮抗劑藥物治療的;近1個月內服用過β受體阻滯劑;存在其他基礎心臟病(冠心病、心肌病、心臟瓣膜病變);高血壓病;房顫;糖尿病酮癥酸中毒、感染等急性并發癥;急性心肌梗死及腦血管意外;嚴重肝腎功能衰竭和肺功能受損。

1.2 方法

1.2.1 血清NT-proBNP測定: 所有患者入院次日清晨空腹8 h以上采集靜脈血，測定血清NT-proBNP、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。血清NT-proBNP濃度測定采用雙向側流免疫法，采用SSJ-2型多功能免疫檢測儀自動計算;HbA1c 采用高壓液相法，愛科來HA-8180儀器測定;TC采用膽固醇氧化酶法,TG采用甘油磷酸氧化酶-過氧化物偶聯/終點法,HDL-C、LDL-C采用均相酶法，日立7180全自動生化分析儀測定，試劑盒購自瑞萊(深圳)生物工程有限公司。

1.2.2 HRV觀察指標: 入選患者立即行24 h動態心電圖檢測，由無錫中健科儀十二導同步全信息動態心電圖分析儀記錄，經計算機軟件自動分析，采用人工校正，剔除全部異位波動和偽差，對竇性波動做出分析，計算HRV各項參數。本研究主要觀察指標為: 24 h內全部相鄰正常R-R間期的標準差(SDNN)、24 h內每5 min正常R-R間期平均值的標準差(SDANN)、每5 min正常R-R間期標準差的均值(SDNNindex)、相鄰正常R-R間期差值的均方根值(rMSSD)、相鄰R-R間期差值>50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比(PNN50)。各項指標均按照1996年Circulation 提出的標準要求[6]。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者一般資料及HRV時域指標的比較

心力衰竭組與對照組的SDNN、SDANN、SDNNindex、rMSSD、PNN50比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01),2組性別、年齡、病程、BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C無顯著差異(P>0.05),見表1。

表1 2組一般資料及HRV時域指標的比較

與對照組比較 ,*P<0.05,**P<0.01。

BMI: 體質量指數;HbA1c: 糖化血紅蛋白;TC: 總膽固醇;

TG: 甘油三酯;HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C: 低密

度脂蛋白膽固醇;SDNN: 24 h內全部相鄰正常R-R間期的

標準差;SDANN: 24 h內每5 min正常R-R間期平均值的標

準差;SDNNindex: 每5 min正常R-R間期標準差的均值;

rMSSD: 相鄰正常R-R間期差值的均方根值;PNN50: 相鄰

R-R間期差值>50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比

2.2 2組患者HRV各項時域指標與血清NT-proBNP水平的相關性

心力衰竭組SDNN、SDANN、SDNNindex、rMSSD、PNN50與NT-proBNP均有相關性(相關系數rs=-0.369、-0.389、-0.298、-0.356、-0.435,P<0.05或P<0.01),而年齡、BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C與NT-proBNP無顯著相關性(P>0.05),見表2。對照組SDNN、SDANN、SDNNindex、rMSSD、PNN50、年齡、BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C與NT-proBNP無顯著相關性(P>0.05),見表3。

3 討 論

心率變異性(HRV)指逐次心跳周期差異的微小變化，是反映交感神經與迷走神經的張力和平衡協調作用的重要指標，是竇房結受神經體液調節的結果。HRV測定方法分為時域測定和頻域測定，本研究采用24 h長程時域測定方法。時域測定是通過測量連續正常R-R間期變化的變異性來計算各項參數指標。HRV降低表明交感神經張力增強或迷走神經張力降低，室顫閾降低，易出現心律失常;HRV升高表明迷走神經張力增強或交感神經張力減弱，室顫閾提高，屬保護作用。竇房結內交感神經少于迷走神經，細胞對交感神經的興奮作用明顯慢于迷走神經，所以正常心率迷走神經對HRV起主要作用。時域測定參數PNN50值越大，則說明迷走神經張力越高。本研究結果顯示,2型糖尿病合并心力衰竭的老年患者,HRV各時域參數均低于對照組，說明糖尿病合并心力衰竭的老年患者合并有不同程度的自主神經受損，其中PNN50顯降低著，說明糖尿病合并心力衰竭組迷走神經功能減退明顯?？紤]發病機制為: ① 糖尿病是一種全身代謝性疾病，可引起糖、蛋白和脂代謝的紊亂，導致動脈粥樣硬化和微血管病變，使神經因營養缺乏而受到損害。②自主神經不同部位對缺氧的耐受性不同，副交感神經節前纖維多為B類纖維，容易受缺氧的影響出現副交感神經功能受損，導致交感迷走神經功能失衡[7]。

表2 心力衰竭組各項指標與NT-proBNP的相關性

表3 對照組各項指標與NT-proBNP的相關性

腦鈉肽(BNP)是由心室肌細胞受心室負荷和室壁張力的影響，分泌和合成的心源性神經激素。心肌細胞受刺激后，產生含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre-proBNP),隨后形成含108個氨基酸的BNP前體(proBNP)，后者在內切酶的作用下裂解為含有76個氨基酸、無生物活性的N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)和含有32個氨基酸、有活性的B型利鈉肽(BNP)。NT-proBNP和BNP都屬于利鈉肽家族，有相同的生物學來源，但生物學效應和臨床意義不完全相同,BNP半衰期短(22 min),體外穩定性差,BNP的清除主要通過與BNP清除受體結合，而NT-proBNP則主要由腎小球濾過，因此其血濃度受腎功能影響大于BNP,但是NT-proBNP半衰期較長(120 min),體外穩定性強，在心力衰竭患者中血清NT-proBNP濃度比BNP高2～10倍，在體外保存時間也比BNP長，穩定性好，更有利于心力衰竭的診斷，同時在應用重組人B型利鈉肽(rhBNP)進行治療時，測定NT-proBNP不受干擾。NT-proBNP比BNP的濃度高，分子量大，半衰期長，穩定性好，近年來常被用于心力衰竭的診斷、預后評估和療效觀察[8-9]。本研究結果顯示,2型糖尿病合并心力衰竭組的HRV時域指標SDNN、SDANN、SDNNindex、rMSSD、PNN50與血清NT-proBNP的水平呈負相關，而單純2型糖尿病組的HRV時域指標與血清NT-proBNP的水平無相關性，可認為2型糖尿病合并心力衰竭的老年患者中，血清NT-proBNP的水平升高與HRV減低有一定相關性，發病機制可能為NT-proBNP可通過抑制交感神經系統的活性導致神經系統失平衡。

綜上所述,2型糖尿病合并心力衰竭的老年患者行早期監測動態心電圖分析心率變異，可以了解糖尿病心臟自主神經病變，但因HRV受多種因素影響，操作方法和儀器不同，指標也不盡相同，且老年患者主觀配合度不夠難以順利完成，而血清NT-proBNP水平不受體位和日常活動的影響，也不存在日間波動性，檢測方法簡單、方便、快捷。定期監測血清NT-proBNP的水平將有助于評估糖尿病心臟自主神經功能受損的程度。