比伐蘆定對(duì)老年急性冠脈綜合征患者介入治療術(shù)后心肌微循環(huán)及不良事件的影響

紀(jì) 軍,何勝虎,陳 述,徐日新,劉曉東,徐 冰,張建秋

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科,江蘇 揚(yáng)州,225001)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI),約占所有冠心病50%以上，其發(fā)病率及病死率均較高。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)研究(GRACE)[1]顯示,ACS患者1年后病死率約為15%,3年后升高至25%,4年后可達(dá)39%。老年ACS患者冠脈病變更為復(fù)雜，表現(xiàn)為多支病變，伴有左主干病變、彌漫性病變、扭曲性病變、鈣化性病變等[2],因此病死率更高、預(yù)后更差。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是目前ACS患者最為有效的治療手段[3-4],可迅速開(kāi)通堵塞血管，恢復(fù)心肌供血，已被國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床指南[5]列為ACS首選的治療方案之一。即便如此，仍有30%～40%的患者術(shù)中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象，導(dǎo)致微循環(huán)障礙、急性支架內(nèi)血栓形成，甚至猝死，已成為直接PCI近期預(yù)后和遠(yuǎn)期心源性猝死及心臟事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究探討比伐蘆定對(duì)老年ACS患者介入治療術(shù)后心肌灌注及不良事件的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2017年9月以ACS收住本院心內(nèi)科的資料完整的接受PCI的老年(≥65歲)患者共120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為比伐蘆定組和普通肝素組各60例。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 比伐蘆定或者普通肝素過(guò)敏;② 1個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重出血病史(包括出血性腦卒中史);③ 血小板明顯減少;④ 有嚴(yán)重的肝、腎功能衰竭者;⑤ 24 h內(nèi)有溶栓治療史;⑥ 頑固性心源性休克患者。

1.2 研究方法

所有患者均經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈行選擇性冠狀動(dòng)脈造影及支架植入術(shù)，支架為雷帕霉素或紫杉醇藥物涂層支架(DES)?；颊咝g(shù)前頓服氯吡格雷600 mg,并嚼服腸溶阿斯匹林300 mg。比伐蘆定組在冠脈照影術(shù)前外周靜脈給予比伐蘆定負(fù)荷劑量0.75 mg/kg,術(shù)中靜脈滴注1.75 mg/(kg·h)并維持至手術(shù)結(jié)束后3～4 h。普通肝素組在冠脈造影術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射普通肝素3 000 U,PCI術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈鞘管補(bǔ)充普通肝素100 U/kg,如手術(shù)時(shí)間超過(guò)1 h,則追加肝素1 000 U/h。2組患者術(shù)中均檢測(cè)活化凝血時(shí)間(ACT),根據(jù)檢測(cè)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整比伐蘆定或肝素劑量，將ACT調(diào)整在250～350 s。術(shù)中根據(jù)血栓負(fù)荷情況，由術(shù)者決定是否行抽栓及是否使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。術(shù)后繼續(xù)給予氯吡格雷75 mg/d×12個(gè)月，長(zhǎng)期給予阿司匹林100 mg/d,同時(shí)給予相應(yīng)的調(diào)脂、降糖、控制心室率、擴(kuò)冠等藥物。所有患者入院后均測(cè)量血壓，檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、肝功能、腎功能、血糖、心肌損傷標(biāo)記物、氨基末端B型腦利鈉肽原(NT-proBNP)等，記錄手術(shù)過(guò)程中無(wú)復(fù)流或慢血流的發(fā)生率，住院期間及隨訪(fǎng)期間不良事件等情況。

1.3 觀(guān)察項(xiàng)目

① 比較2組患者PCI首次檢測(cè)活化凝血時(shí)間(ACT)達(dá)標(biāo)率。② 比較2組PCI術(shù)后梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈校正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流幀數(shù)計(jì)數(shù)(CTFC)、TIMI心肌灌注分級(jí)(TMP)。術(shù)后TMP分級(jí)<3級(jí)定義為心肌灌注不良。③ 比較2組住院期間及PCI術(shù)后隨訪(fǎng)期間發(fā)生心絞痛、靶血管再次血運(yùn)重建率、非致死性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡等主要心血管不良事件(MACE)。④ 出血的發(fā)生情況。根據(jù) TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn): Ⅰ級(jí)為重度出血，包括血紅蛋白下降>50 g/L或者紅細(xì)胞壓積下降>15%,心臟壓塞，顱內(nèi)出血，大器官自發(fā)出血(消化道或泌尿道)或非自發(fā)出血(血管穿刺或消化道插管引起)。Ⅱ級(jí)為輕度出血，包括嘔血或咯血、自發(fā)肉眼血尿、血紅蛋白下降<30 g/L;已知出血部位，血紅蛋白下降30～≤50 g/L,或紅細(xì)胞壓積>10%;未知出血部位，血紅蛋白下降40～≤50 g/L或者紅細(xì)胞壓積下降12%～<15%。Ⅲ級(jí)為無(wú)顯著意義出血并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2組患者在年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂及梗死相關(guān)血管等方面比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。2組患者支架植入術(shù)后即刻相關(guān)指標(biāo)水平及隨訪(fǎng)期MACE發(fā)生情況比較見(jiàn)表2。比伐蘆定組住院及隨訪(fǎng)期間發(fā)生重度出血0例，輕度出血1例，無(wú)顯著意義出血3例，總出血率為6.7%;普通肝素組重度出血1例，輕度出血3例，無(wú)顯著意義出血6例，總出血率為16.7%。2組出血率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者一般資料及病變特點(diǎn)比較

表2 2組患者PCI術(shù)后即刻相關(guān)指標(biāo)及隨訪(fǎng)6個(gè)月MACE發(fā)生情況比較

與普通肝素組比較,*P<0.05。

3 討 論

ACS患者直接PCI開(kāi)通病變相關(guān)冠狀動(dòng)脈的同時(shí)，也導(dǎo)致心肌再灌注損傷而出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象，引起心肌組織微循環(huán)再灌注不良，出現(xiàn)心肌頓抑、心電生理紊亂，影響心功能及患者預(yù)后[6-7]。發(fā)生無(wú)血流、慢復(fù)流的機(jī)制尚不完全明確，考慮可能與冠脈斑塊碎片栓塞微循環(huán)、血小板過(guò)度激活、血栓形成，再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙等多種因素有關(guān)。圍術(shù)期有效的抗凝治療可顯著降低術(shù)中慢血流、無(wú)復(fù)流的發(fā)生。

普通肝素作為ACS患者PCI圍術(shù)期的抗凝方案的療效肯定，但因普通肝素與血漿蛋白呈非特異性結(jié)合，導(dǎo)致易變的劑量反應(yīng)，使術(shù)中ACT達(dá)標(biāo)率降低，抗凝效應(yīng)不穩(wěn)定，個(gè)體差異顯著，術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高，并有引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。比伐蘆定是一種新型抗凝藥物，是水蛭素的衍生物，通過(guò)直接抑制凝血酶的活性位點(diǎn)發(fā)揮抗凝作用[8],是凝血酶的直接和特異性抑制劑，與普通肝素比較，比伐蘆定不會(huì)被血小板第4因子滅活，且不需要輔助因子的激活[9],和凝血酶的結(jié)合是短暫且可逆的[10],在血凝塊形成的初始階段和延續(xù)階段均發(fā)揮了阻斷作用[11],其半衰期短、起效快、生物利用度高，藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)呈線(xiàn)性關(guān)系，抗凝作用穩(wěn)定。

多項(xiàng)多中心大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12-13]證實(shí),ACS患者行PCI中使用比伐蘆定在減少缺血事件方面的療效要優(yōu)于普通肝素或普通肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑方案，具有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。2016年公布的一篇針對(duì)比伐蘆定和肝素在ACS患者PCI圍術(shù)期出血和缺血事件的Meta分析[14]顯示，比伐蘆定比普通肝素有著更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，但卻增加了支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。BRAVE[15]進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的研究，比較行PCI 的STEMI患者使用普拉格雷聯(lián)合比伐蘆定與氯吡格雷聯(lián)合普通肝素的有效性和安全性，結(jié)果顯示2組30 d支架內(nèi)血栓的復(fù)合缺血的終點(diǎn)無(wú)顯著差異。有研究[16]將擬行PCI術(shù)的AMI(包括STEMI和NSTEMI)患者隨機(jī)分為單獨(dú)接受比伐蘆定治療組、單獨(dú)接受肝素治療組和肝素聯(lián)合替羅非班治療組。3組30 d急性支架內(nèi)血栓比較無(wú)顯著差異，考慮是使用了延時(shí)、高劑量注射比伐蘆定至術(shù)后4 h的方案，由于比伐蘆定自身也具有一定的抗血小板作用，所以能夠在PCI術(shù)后早期提供充足的抗栓保護(hù)，直至氯吡格雷的抗血小板作用充分起效。

有研究[17]證明，年齡是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡每增加1歲，出血風(fēng)險(xiǎn)可相對(duì)增加2%。老年冠心病患者冠脈病變復(fù)雜，常伴有鈣化，且老年人合并高血壓、糖尿病、高脂血癥的比例較高，導(dǎo)致其成為出血、缺血及死亡等不良事件的高危人群。因此，對(duì)于老年ACS患者,PCI圍術(shù)期應(yīng)盡可能平衡出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)，盡可能減少不良事件的發(fā)生，增加患者的臨床獲益。本研究共納入了120例老年ACS患者，使用了延時(shí)、高劑量注射比伐蘆定至術(shù)后4 h的方案，并比較比伐蘆定與普通肝素在直接PCI術(shù)中發(fā)生無(wú)復(fù)流或慢血流情況。結(jié)果表明，比伐蘆定組術(shù)中ACT達(dá)標(biāo)率為91.7%,顯著高于普通肝素組的48.3%,可見(jiàn)常規(guī)參照體質(zhì)量給予普通肝素，大部分患者的ACT均不能達(dá)標(biāo)，這極大地增加了術(shù)中導(dǎo)管或血管內(nèi)形成血栓、出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究由于沒(méi)有對(duì)術(shù)前的基線(xiàn)ACT進(jìn)行檢測(cè)，所以不能排除基線(xiàn)ACT對(duì)術(shù)中使用肝素后的ACT產(chǎn)生影響的可能。但可以明確的是，術(shù)中通過(guò)檢測(cè)ACT調(diào)整肝素使用劑量可提高圍術(shù)期安全性。比伐蘆定組患者術(shù)后CTFC幀數(shù)及TMP分級(jí)<3級(jí)患者比例顯著低于普通肝素組(P<0.05),隨訪(fǎng)6月時(shí)2組均無(wú)死亡病例，普通肝素組有1例發(fā)生急性支架內(nèi)血栓，比伐蘆定組出血及總MACE發(fā)生率均顯著低于普通肝素組(P<0.05)。

綜上所述，對(duì)于老年急性冠脈綜合征行介入治療的患者，使用比伐蘆定可以獲得更高的ACT達(dá)標(biāo)率，更好的心肌微循環(huán)再灌注，并能減少出血及心臟不良事件的發(fā)生率。