坦度螺酮聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病異動癥的療效

林秀潔 黃禮傳 王志堅

(福州神經(jīng)精神病防治院，福建 福州 350008)

帕金森病(PD)是一種主要以黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元神經(jīng)退行性變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為漸進性的錐體外系運動障礙。左旋多巴被認為是迄今為止治療PD最有效的藥物，然而，患者長期應(yīng)用該藥后易出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的異動癥(LID)，后者限制了左旋多巴應(yīng)用的長期療效，嚴重影響PD患者的預(yù)后〔1〕。因此，積極預(yù)防和治療LID，對于提高PD患者臨床療效和生活質(zhì)量具有十分重要的意義。目前指南針對LID的治療方法，主要為可減量復(fù)方左旋多巴，加用長半衰期的多巴胺受體(DR)激動劑或加用延長左旋多巴血漿清除半衰期的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑〔2〕，然而，臨床療效并不確切，因此，尋找新的藥物治療手段，已成為臨床上急需解決的問題之一。坦度螺酮是近年來開發(fā)出的第三代抗焦慮藥，屬于5-羥色胺(5-HT)1A受體激動劑，能高度選擇性與5-HT1A受體結(jié)合，激動突觸后膜的5-HT1A受體，抑制亢進的5-HT能神經(jīng)活動，使5-HT與突觸后膜的5-HT1A和5-HT2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗焦慮作用〔3〕。近年研究發(fā)現(xiàn)，坦度螺酮有可能成為治療PD異動癥的有效藥物〔4〕。本研究旨在觀察坦度螺酮聯(lián)合恩他卡朋治療PD異動癥患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入福州神經(jīng)精神病防治院2012年6月至2015年5月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院接受治療的PD患者，納入標準：①符合英國帕金森病協(xié)會腦庫的診斷標準，Hoehn-Yahr分級Ⅱ～Ⅲ級；②接受左旋多巴及多巴胺受體激動劑基礎(chǔ)治療；③出現(xiàn)異動癥。排除標準：①各種繼發(fā)性PD綜合征及PD疊加綜合征；②未使用復(fù)方左旋多巴制劑或復(fù)方左旋多巴制劑治療無效的PD患者；③合并嚴重心功能不全、嚴重心腦血管并發(fā)癥、急性心肌梗死；④嚴重惡性腫瘤。觀察組Ⅱ級PD 32例，Ⅲ級PD 22例；男30例，女24例；平均年齡(68.2±5.6)歲；平均服用左旋多巴(10.2±1.6)年，平均劑量為(680.5±164.8)mg；異動癥持續(xù)時間平均(7.85±2.74)h；異動癥總積分(7.68±2.41)分。對照組Ⅱ級PD 34例，Ⅲ級PD 22例；男33例，女23例；平均年齡(67.8±4.8)；平均服用左旋多巴(11±1.8)年，平均劑量為(668.5±170.4)mg；異動癥持續(xù)時間平均(7.68±2.59)h；異動癥總積分(7.52±2.28)分。上述兩組在性別、年齡、病程、病情程度、左旋多巴劑量、異動癥持續(xù)時間及異動癥積分等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，資料具有可比性。

1.2治療方法 所有PD異動癥患者經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科PD專業(yè)主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師診治，共有110例，基礎(chǔ)治療為多巴絲肼片(商品名：美多芭，規(guī)格：250 mg/片，上海羅氏制藥有限公司)及普拉克索片(商品名：森福羅，規(guī)格：0.25 mg/片，德勃林格殷瀚藥業(yè)有限公司)。將患者按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組(54例)和對照組(56例)，對照組予恩他卡朋0.1 g，3次/d治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予坦度螺酮5 mg，3次/d，服用1 w后改為10 mg，3次/d，觀察周期為12 w。

1.3觀察指標 上述兩組在接受治療前和治療后2、4、8、12 w進行帕金森病評分量表(UPDRS)評分。評估標準為治療周期結(jié)束時UPDRS第Ⅱ部分(日常生活能力)、第Ⅲ部分(運動功能)和第Ⅳ部分(治療的并發(fā)癥)分值較治療前的變化。療效評定：①顯效：治療后分數(shù)減少為原來評分的61%及以上；②有效：服藥后分數(shù)減少為原來評分的30%～60%；③無效：服藥后分數(shù)減少為原來評分的30%以下。安全性觀察包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及藥物不良反應(yīng)的情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后UPDRS評分比較 12 w試驗結(jié)束時，如表1所示，兩組治療后日常活動評分、運動功能評分、異動癥評分及異動癥持續(xù)時間較治療前均有改善(P<0.05)；與對照組相比，觀察組日常活動評分、運動功能評分、異動癥評分及異動癥持續(xù)時間均有明顯改善(P<0.05)。

表1 兩組治療前后UPDRS評分比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

2.2兩組臨床療效比較 觀察組和對照組總有效率分別為76%(顯效28例，有效13例，無效13例)和38%(顯效12例，有效9例，無效35例)，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3安全性評價 觀察組發(fā)生惡心嘔吐7例，便秘2例，腹痛1例，幻覺2例，嗜睡3例，頭痛1例；對照組惡心嘔吐8例，便秘3例，幻覺2例，頭暈3例；兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30%和28%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

左旋多巴能有效恢復(fù)腦內(nèi)多巴胺的耗竭，改善大多數(shù)的PD癥狀，因而成為治療PD的標準藥物。然而，LID是神經(jīng)病學(xué)十分棘手的一個臨床問題，研究報道，左旋多巴治療5年后，LID發(fā)病率為30%～40%，治療10年以上，其發(fā)病率約為60%。由于其發(fā)病機制尚未完全闡明，迄今為止尚無根治手段，多數(shù)觀點認為〔5，6〕，多巴胺受體長期受到波動性刺激是產(chǎn)生ILD的一個主要因素。失神經(jīng)支配的多巴胺受體受到波動性刺激，谷氨酸受體過度活化，引起突觸后基因及蛋白表達和神經(jīng)元放電方式的改變，造成直接和間接的“紋狀體-蒼白球內(nèi)側(cè)”通路失衡，最終導(dǎo)致LID的發(fā)生。因此，尋找LID的治療措施對于控制晚期PD患者的病情，提高其生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

恩他卡朋是一種可逆的、特異性的、主要作用于外周COMT的抑制劑，與左旋多巴同時使用，能減少左旋多巴向 3-O-甲基多巴(3-OMD)的轉(zhuǎn)化，增加左旋多巴在腦部的生物利用度，從而提高其療效。需要提醒的是，給予恩他卡朋治療LID時，應(yīng)適量減少左旋多巴劑量。本研究中，對照組單用恩托卡朋即可改善LID患者日常生活能力、運動功能、異動癥持續(xù)時間，與文獻報道相符〔7〕。

5-HT1A受體是G蛋白耦聯(lián)受體，具有一個7次跨膜結(jié)構(gòu)，主要在大腦邊緣系統(tǒng)(如海馬、杏仁核及外側(cè)隔)及中縫核表達，其在焦慮和抑郁癥的發(fā)病機制和治療中扮演重要角色已被大量研究所證實。近年研究發(fā)現(xiàn)〔3〕，5-HT1A受體有望成為治療PD的新靶點，其可能的機制包括有：①5-HT1A受體激動劑改善PD患者的情感狀態(tài)。PD患者常合并有焦慮和抑郁，5-HT1A受體激動劑確切的抗焦慮和抗抑郁療效有助于PD的治療〔8〕。②改善PD患者核心癥狀。應(yīng)用PD動物模型的研究顯示，刺激5-HT1A受體可以恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元或多巴胺耗竭所致的運動障礙，5-HT1A受體激動劑增強運動行為的作用不能被D2受體拮抗劑所阻斷，但是可被5-HT1A受體拮抗劑拮抗，提示5-HT1A受體激動劑的抗帕金森作用不依賴于多巴胺能活性〔9〕。③5-HT1A受體激動劑緩解左旋多巴誘發(fā)的運動障礙。在左旋多巴預(yù)處理的偏側(cè)帕金森動物中，8-OH-DPAT(一種5-HT1A受體激動劑)可顯著減少左旋多巴誘發(fā)運動障礙(如四肢或口舌異常不隨意運動)的產(chǎn)生〔10〕。由此可見，5-HT1A受體激動劑有望同多巴胺能興奮劑(如左旋多巴及D2/D3受體激動劑)聯(lián)合應(yīng)用，以另一種方式發(fā)揮抗PD作用。與上述研究結(jié)果一致，本研究表明，坦度螺酮聯(lián)合恩他卡朋治療PD異動癥患者臨床療效更佳。由于本試驗為單中心研究，所納入患者數(shù)量偏少，隨訪周期不長，仍然需要今后多中心、大樣本研究來證實。