SERPING1基因rs2511989位點基因多態性與老年性黃斑變性易感性的Meta分析

李春麗 張文芳 陶 明 王玉萍 楊 義 張冬梅

(蘭州大學第二醫院眼科，甘肅 蘭州 730030)

老年性黃斑變性(AMD)是一種常見的致盲性眼病，在西方國家，AMD已成為第一位致盲性眼病，在我國其發病率亦有逐年增多的趨勢〔1〕。AMD發病機制尚不明了，尚無確切的治療方法。有學者認為AMD發病機制可能是由于脈絡膜毛細血管之間基質鈣化變性增厚所致〔2〕；也有學者認為病因可能與老化有關〔3〕；而另外有學者認為AMD發病機制與吸煙、遺傳和營養不良等有關〔4〕；AMD的病理生理學改變為視網膜色素上皮和脈絡膜的廣泛硬化〔3〕。多數學者〔2，3〕認為是環境與基因共同作用的結果。SERPING1是近年來關注較多的基因，該基因有8個外顯子和7個內含子構成，位于染色體11 q11-q13.1〔4〕。已有研究〔4〕探討了SERPING1基因rs2511989位點基因多態性與AMD的易感性，但研究結果存在不一致性，本研究采用Meta分析定量評價二者的相關性。

1 資料和方法

1.1文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、CNKI數據庫、重慶維普數據庫、萬方數據庫，檢索自各數據庫建庫至2016年2月，追查已納入文獻的參考文獻。全面檢索SERPING1基因rs2511989位點基因多態性與AMD易感性的病例對照研究。英文檢索詞：macular degeneration，SERPING1和polymorphism，中文檢索詞：黃斑變性、黃斑病、SERPING1、基因多態性。

1.2研究類型 病例對照研究。

1.3研究對象 納入標準：(1)明確診斷為AMD者；(2)SERPING1基因rs2511989位點基因多態性與AMD易感性的病例對照研究；(3)報道基因型與AMD的比值比(OR)及95%CI的具體數值。排除標準：綜述、個案報道、動物實驗等。

1.4篩選文獻和資料提取 兩位研究者對初檢文獻進行篩選，排除明顯不符合納入排除標準的研究，對可能符合納入排除標準的研究通過閱讀全文來確定，對于難以確定是否納入的研究，通過小組討論予以解決。提前設計資料提取表，由兩位研究者根據預先設計的資料獨立提取，并交叉核對文獻篩選結果和資料提取結果。

1.5統計分析 采用STATA10.0軟件進行統計分析，采用比OR及95%CI為療效分析統計量。采用χ2檢驗對納入研究進行統計學異質性檢驗，當納入文獻間無顯著異質性時(I2≤50%,P>0.10)，采用固定效應模型，如研究間有顯著統計學異質性時(I2>50%,P<0.10)，采用隨機效應模型。采用L'Abbe圖分析納入研究間是否有同質性，采用Egger圖定量評估納入文獻是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 通過檢索電子數據庫去重后共獲得文獻1 586篇，通過閱讀題目、摘要排除明顯不符合納入排除標準的文獻1 556篇，剩余31篇通過閱讀全文進一步確定，最終只有7篇〔5～11〕符合納入標準，均為病例對照試驗。納入研究的基本特征見表1，其中3篇〔8,10,11〕研究對象為亞洲人群，2篇〔5,9〕研究來自英國，2篇〔6,7〕研究來自美國。7篇〔5～11〕研究均符合Hardy-Weinberg 平衡。

表1 納入研究基本特征表(n)

2.2Meta分析結果 7篇研究〔5～11〕報道SERPING1基因rs2511989位點多態性與AMD易感性的關系，其中病例組共納入2 800例AMD患者，對照組共納入2 221例健康志愿者。Meta分析結果顯示，兩組雜合子模型(GG vs GA:OR=1.23，95%CI為1.08～1.40)、顯性模型(AA vs GA+GG：OR=1.24，95%CI為1.01～1.52)差異有統計學意義(P<0.05)，提示兩種基因模型下SERPING1基因rs2511989位點多態性與AMD易感性有相關性，見圖1和圖2；兩組隱性模型(AA vs GA+GG：OR=0.85，95%CI為0.61～1.17)、純合子模型(GG vs AA：OR=1.38，95%CI為0.94～2.00)、雜合子模型(GA vs AA：OR=1.12，95%CI為0.91～1.37)差異無統計學意義(P>0.05)，提示三種基因模型下SERPING1基因rs2511989位點多態性與AMD的易感性無相關性，見圖3～5。本研究采用L'Abbe圖分析納入研究的同質性，納入研究均距離等效線較近，提示納入研究同質性尚可，見圖6。

2.3發表偏倚評估 采用Egger 法定量評價納入研究的發表性偏倚，P>|t|=0.620，因0.642>0.05，說明不存在發表性偏倚，見圖7。

圖1 雜合子Meta分析(GG vs GA)

圖2 顯性模型Meta分析(AA vs GA+GG)

圖3 隱性模型Meta分析(AA vs GA+GG)

圖4 純合子模型Meta分析(GG vs AA)

圖5 雜合子模型Meta分析(GA vs AA)

圖6 L'Abbe圖

圖7 Begg漏斗圖

3 討 論

AMD是一種常見的致盲眼病，在發達國家其發病率約占致盲眼病的50%，已經成為人類四大致盲性眼病中的第一位〔3〕。文獻報道AMD的發病率在55～65歲為1.7%～7.0%，66～74歲為14.4%～24.0%,75歲及以上可高達40%～44.4%〔3〕。臨床上AMD可以分為干性(萎縮型)和濕性(新生血管型)兩類。AMD的病理學改變為黃斑區的老化，主要表現為視網膜色素上皮細胞對視細胞外節盤膜吞噬消化能力下降，使得未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細胞原漿中，并向細胞外排出，沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣〔6〕。AMD是由于黃斑區色素上皮退化、新生血管膜形成而導致慢性進行性雙眼中心視力的減退。AMD的發病機制尚不明確，其發病可能與遺傳、代謝、光損傷、自身免疫異常、營養不良等因素有關，目前認為可能是基因與環境多種因素共同作用的結果〔3〕。對于干性AMD目前尚無明確有效的治療方法，對于濕性AMD，主要圍繞抑制脈絡膜新生血管膜進行。目前尚無AMD明確的高危因素及相應的預防措施〔7〕。

SERPING1基因在視神經網膜、視網膜色素上皮和脈絡膜組織中表達,是一個重要的調控經典補體通路的活性物質〔12〕。已有研究表明補體途徑異常在AMD的發生發展中扮演重要角色，補體途徑異常可以導致黃斑細胞萎縮、變性和新生血管的形成，而SERPING1基因可以保護補體途徑受到損傷〔3〕。rs2511989位點基因多態性可能會導致SERPING1基因功能失調或其表達水平下降，進而導致遺傳性血管水腫的發生，從而增加了AMD的患病風險〔13〕。本研究結果顯示，雜合子模型(GG vs GA)和顯性模型(AA vs GA+GG)下，SERPING1基因rs2511989位點多態性與AMD易感性存在相關性，而在其他基因模型下二者無相關性。因此，二者的相關性不確定。

本研究的局限性：只納入7篇病例對照研究，樣本量相對較小，受制于原始研究的潛在偏倚，各種基因模型下的Meta分析結果不一致，SERPING1基因rs2511989位點多態性與AMD易感性尚不能確定；納入研究均為回顧性研究，選擇性偏倚的可能性大，影響本研究的內在真實性；由于納入研究數量少且數據有限，種族、年齡及對照組來源不同可能會影響納入研究結果的真實性，因此無法定量評價上述混雜因素與AMD之間的相關性。因此，本研究結果尚需更多高質量大樣本的研究進一步證實。