可溶性fms樣酪氨酸激酶對急性胰腺炎的早期診斷及嚴重程度評估的價值

王錦生 徐紅波 王維鋼

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是急診科常見的疾病，近年來發病率呈上升趨勢[1]。多數AP患者病情輕微，但有20%的患者可能發展為重癥AP[2]。因此，早期診斷與及時治療對于緩解AP病情、減少并發癥具有重要意義。重癥AP與過度的全身性炎癥反應有關，涉及內皮細胞的功能障礙，從而導致血管滲漏綜合征和器官衰竭[3]。相關研究指出，可溶性fms樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase，sFlt-1） 是急性炎癥狀態下內皮功能障礙的標志物，可作為膿毒癥或AP嚴重程度的新預測因子[4-5]。目前關于sFlt-1在AP中的臨床意義尚不清楚，本研究擬通過檢測AP患者血清sFlt-1水平變化，以探討其在AP早期診斷與病情評估方面的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2017年6月青島市城陽區第三人民醫院收治的70例AP患者為研究對象。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）臨床表現以急性腹痛為主；（3）發病24h內入院；（4）符合2014年AP診治指南中的診斷標準[6]。排除標準：（1）既往患有慢性胰腺炎；（2）患有肺部感染、泌尿系感染、血液系統疾病、腫瘤等疾病；（3）孕婦及兒童。根據中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組制定的中國AP診治指南（2013年修訂版），AP嚴重程度為輕度43例、中重度27例；其中輕度組男29例，女14例；年齡（48.5±7.3）歲；中重度組男 17例，女 10例；年齡（50.2±6.2）歲。另選同期健康體檢者30例為對照組，男21例，女9例；年齡（48.9±8.4）歲。3組受試者的年齡、性別比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫學倫理委員會審查通過，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法 對AP患者行血常規、血淀粉酶（AMY）、脂肪酶、肝腎功能、空腹血糖（FBG）等檢測，收集并記錄檢測結果。對所有受試者行血清sFlt-1檢測：采集AP患者急診時及入院第1、2、7天和對照者體檢日的靜脈血3ml，3 000r/min 離心 10min，收集上清液，置-80℃冰箱內待測；sFlt-1檢測試劑盒購自美國R&D公司，采用ELISA法檢測血清sFlt-1水平。比較3組受試者急診時或體檢日血清sFlt-1水平，比較輕度組與中重度組急診時及入院第1、2、7天血清sFlt-1水平變化。

1.3 統計學處理 應用SPSS 18.0統計軟件。計量資料用表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關分析AP患者血清sFlt-1與AMY的關系。繪制ROC曲線，并分析血清sFlt-1、AMY對AP的早期診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AP嚴重程度與臨床資料的關系 中重度組患者血 AMY、脂肪酶、TC、FBG、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、WBC水平均明顯高于輕度組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 AP嚴重程度與臨床資料的關系

2.2 3組受試者血清sFlt-1水平比較 輕度組、中重度組、對照組血清sFlt-1水平分別為（176.95±64.94）、（242.66±68.91）和（113.15±77.02）ng/L，3 組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；進一步作兩兩比較，中重度組明顯高于輕度組、對照組（均P＜0.05），而輕度組又高于對照組（P＜0.05）。

2.3 AP患者血清sFlt-1水平變化 入院第1、2天AP患者血清 sFlt-1 水平為（215.42±65.28）、（223.74±67.56）ng/L，均較急診時（202.29±73.45）ng/L明顯上升（均 P＜0.05）；第 7天血清 sFlt-1水平為（142.51±50.60）ng/L，較急診時明顯下降（P＜0.05），不同嚴重程度AP患者血清sFlt-1水平變化見表2。

表2 AP患者血清sFlt-1水平變化（ng/L）

2.4 AP患者血清sFlt-1與AMY的相關性分析 AP患者血清sFlt-1與AMY呈正相關（r=0.360，P＜0.05），見圖1。

圖1 AP患者血清sFlt-1與AMY的散點圖

2.5 血清sFlt-1、AMY對AP的早期診斷效能 血清sFlt-1與AMY聯合檢測的AUC明顯高于單個指標檢測（均P＜0.05），其靈敏度、特異度均優于單個指標檢測（均P＜0.05），見表3和圖2。

表3 血清sFlt-1、AMY對AP的早期診斷效能

圖2 AP患者血清sFlt-1、AMY診斷的ROC曲線

3 討論

AP最常見的病因是酗酒、膽結石。目前AP治療取得了很大的進展，但重癥AP病死率仍高達10%～30%[7]。依據修訂的Atlanta分類標準，AP嚴重程度可分為輕、中、重型；相關預測方法有AP床旁嚴重性指標評分、外周血相關指標等[8-9]。目前關于AP觸發炎性及壞死性過程的確切機制尚不清楚，但普遍認為促炎性細胞因子在AP的發病機制中發揮重要作用[10]。因此，尋找一種準確、有效的炎癥標志物對AP早期診斷及預后判斷具有重要意義。

fms樣酪氨酸激酶-1（Flt-1）是血管內皮生長因子（VEGF）-A、VEGF-B及胎盤生長因子（PlGF）的膜受體。Flt-1前體mRNA的剪接會產生可溶形式的受體（即sFlt-1），并作為VEGF和PlGF的誘餌受體[11]。在敗血癥患者中，有學者觀察到嚴重內皮功能障礙與血液中高濃度的VEGF和sFlt-1有關，其中sFlt-1與敗血癥患者器官功能障礙的嚴重程度明顯相關[12]。相關研究表明VEGF參與大鼠實驗性AP的發病過程[13]。本研究結果顯示中重度AP患者血清sFlt-1水平明顯高于輕度患者及對照組，輕度患者血清sFlt-1水平明顯高于對照組；這與Dumnicka等[5]研究結果一致。在AP發病早期即發生血管內皮損傷改變。sFlt-1被認為是急性炎癥狀態下內皮功能障礙的標志物。本研究發現，在入院第1、2天AP患者血清sFlt-1水平逐漸上升，隨著治療時間的延長，第7天血清sFlt-1水平明顯下降。可見，血清sFlt-1在一定程度上能反映AP嚴重程度。研究認為血清sFlt-1是中重度AP的良好預測指標，血清sFlt-1水平＞139pg/ml預示更嚴重的AP（中度+重度）[14]。在AP的早期階段，sFlt-1與AP嚴重程度呈正相關，并能預測器官衰竭，特別是腎衰竭[5]；進一步提示血清sFlt-1可能是早期評估AP嚴重程度的新指標。

血AMY在AP早期診斷、嚴重程度及預后判斷方面的價值已被肯定。一項Meta分析結果表明，血AMY診斷AP的靈敏度為0.73，特異度為0.87，提示診斷效能良好[15]。高娟等[16]研究發現，脂肪酶、AMY、CRP聯合檢測的特異度、靈敏度、符合率均高于兩項聯合或單項檢測。但是，目前關于血清sFlt-1對AP早期診斷的價值尚不清楚。本研究結果顯示血清sFlt-1在AP發病時即明顯增高，與病情嚴重程度有關；此外，血清sFlt-1與AMY呈正相關。通過繪制ROC曲線進一步分析血清sFlt-1對AP的早期診斷效能，發現血清sFlt-1、AMY的AUC值分別為0.850、0.884，而AMY的特異度、靈敏度均優于sFlt-1。根據Swets的診斷標準，當AUC為0.7～0.9時，ROC曲線更準確；而AUC＞0.9表示高準確率。血清sFlt-1診斷AP具有較高的靈敏度及特異度，但不優于傳統指標AMY。此外，本研究發現血清sFlt-1與AMY聯合檢測的AUC值明顯高于單個指標檢測，其靈敏度、特異度亦均高于單個指標檢測。提示血清sFlt-1與AMY聯合檢測能有效提高AP早期診斷效能，但僅血清sFlt-1檢測尚不能獨立診斷AP。

綜上所述，血清sFlt-1水平在一定程度上能反映AP的嚴重程度，對AP早期診斷及嚴重程度評估具有一定的參考價值。