前列腺癌患者全身骨顯像骨轉移因素分析

曹仲年 耿建華 鄭 容 魏正茂

前列腺疾患是老年男性常見疾病，而前列腺癌更是老年男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤，已成為危害男性健康的重大疾患。在我國，前列腺癌發病不僅有地域和人種的差異，而且其標化發病率和標化病死率呈明顯上升趨勢[1]。

前列腺癌的特點是極易擴散到機體的其他部位，多見骨骼轉移，可引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血及脊髓壓迫等。因此，本研究對骨骼轉移的原因與前列腺癌診斷的總前列腺癌特異抗原(total prostate cancer specific antigen，TPSA)、游離前列腺特異性抗原(free prostate specific antigen，FPSA)、游離前列腺癌特異抗原/總前列腺癌特異抗原[free prostate specific antigen/Total prostate cancer specific antigen，RAT(F/T)]、前列腺癌Gleason評分(GS)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及盆腔淋巴結等因素之間的關系進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年10月至2018年7月在中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院確診的227例前列腺癌患者的臨床資料；其中，骨轉移患者113例，非骨轉移患者114例。骨轉移患者中年齡43～86歲，平均年齡(64.5±3.5)歲；非骨轉移患者中年齡43～89歲，平均年齡(67±5.2)歲。所有患者在確診后，均行單光子發射型電子計算機斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)全身骨顯像檢查。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準:①經醫院病理科確診的前列腺癌；②無其他惡性腫瘤病史；③所用診斷信息包括TPSA、FPSA、RAT(F/T)、GS、ALP及盆腔淋巴結等均為初診時或與骨顯像日期相近采集的數據。

(2)排除標準:患者中數據不全者。

1.3 儀器與試劑

采用Symbia T顯像儀(美國Siemens公司)；Millennium?VG顯像儀(美國GE公司)；Roche Cobas 8000全自動電化學發光免疫分析儀[瑞士羅氏診斷產品(上海)有限公司]。

99Tcm-亞甲基二膦酸鹽(methylene diphosphonate，99Tcm-MDP)由原子高科股份有限公司和北京森科公司提供。

1.4 檢查方法

(1)SPECT全身骨顯像。使用Symbia T顯像儀和MillenniumTMVG顯像儀，配置低能高分辨準直器，能峰140，窗寬20%，矩陣1024×256。骨顯像藥物99Tcm-MDP，劑量為15～20 mCi(1 Ci=3.7×1010Bq)。患者注射藥物后，囑其飲水500～1000 ml，注射后3～6 h行全身骨顯像，結果由有經驗的核醫學醫師審閱。

(2)腫瘤標志物TPSA和FPSA的檢測。前列腺癌患者TPSA檢測受多種因素的影響，清晨采血前1周不做尿道內插管、前列腺穿刺及指診等檢查。在做SPECT檢查之前，采血后按規定儲存，采用全自動電化學發光免疫分析儀進行TPSA和FPSA檢測，采用羅氏酶法進行ALP檢測。

1.5 評價指標

(1)全身骨顯像骨轉移的臨床診斷標準為:①全身骨顯像發現多發性無規律的異常濃聚，高于健側或對側，隨訪中病灶持續存在或范圍進一步擴大，且排除外傷、骨折、退化等假陽性病變；②1～2處出現濃聚灶再結合磁共振(magnetic resonance，MR)確診后，可判定為骨轉移；③有放射性濃聚的單發病灶，X射線計算機斷層成像(computed tomography，CT)或MR未確定者，可判斷為可疑或退化，并按時復查；④CT或MR確診骨質破壞而SPECT未出現，為陰性。

(2)Gleason評分在穿刺取樣后由病理科醫師確診。

(3)TPSA、FPSA 、RAT(F/T)、GS及ALP均不符合正態分布，且骨顯像Y結果分為“0”骨未轉移，“1”骨轉移兩個類別；盆腔淋巴結分為“0”未轉移、“1”轉移兩個類別。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0的單因素Pearson卡方分析法和Logistic二分類回歸分析軟件處理數據，對二分類變量和計量數據采用Pearson卡方檢驗法，獲得初步的結果，然后利用二分類Logistic回歸分析法分析TPSA、FPSA、RAT(F/T)、GS、ALP及盆腔淋巴結轉移否與骨顯像轉移否之間的關系，自變量采用Enter法選入，用比值比(odds ratio，OR)表示，當OR值＞1，是骨轉移的危險因素；OR=1，與骨轉移無關；OR＜1是一個保護性因素即該因素暴露時少骨轉移發生，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素Pearson卡方分析

經Pearson卡方分析，RAT(F/T)與骨轉移比較無統計學意義(x2=0.873，P＞0.05)，與骨轉移無相關性；TPSA、FPSA、ALP、GS及盆腔淋巴結與骨轉移比較有統計學意義(x2=91.186，x2=32.063，x2=73.356，x2=39.807，x2=58.925；P＜0.05)，均與骨轉移相關，見表1。

表1 Pearson卡方檢驗分析

2.2 二分類Logistic回歸分析

經Logistic回歸分析，TPSA、ALP、GS和盆腔淋巴均與骨轉移有相關性(OR=1.019，OR=1.030，OR=1.521，OR=10.241；P＜0.05)，且為危險因素；RAT(F/T)和FPSA與骨轉移無統計學意義(OR=1.034，OR=0.982；P＞0.05)，均不是骨轉移的危險因素。

3 討論

本研究顯示，有49.8%的前列腺癌的患者全身骨顯像檢查時已經發生骨轉移，導致這類患者的生存質量嚴重下降。而骨轉移的發生是與該類疾患的生理病理特點有關，即與前列腺癌的腫瘤標志物有關。TPSA是確診前列腺癌的標志物，是目前前列腺癌診療最常用的標志物。雖然TPSA并非前列腺癌的特異性抗原，但本研究所選患者均以病理確診為基礎的前列腺癌患者，不存在與前列腺其他疾病的混雜。隨著前列腺癌惡性程度的升高，患者體內TPSA升高并進入血液，再隨血液進入各個器官，尤其是“門脈樣”靜脈系統，又稱Batson椎靜脈系統，椎靜脈系統的特點是無瓣膜[2]。椎靜脈系統分布在椎腔內外，伸入椎骨內，向上直達顱腦，向前經過椎間孔與其胸腹腰骶等處的奇靜脈屬支及體表，包括皮膚、乳房、外生殖器和肋間靜脈形成廣泛而豐富的側支吻合，由于這組靜脈腔內壓力偏低，血流緩慢，所以患者的咳嗽、打噴嚏、屏氣等都有可能使胸腹腔的壓力暫時升高，此時靜脈系統的癌栓，則有可能通過其位于吻合支而逆流入椎靜脈系統，或者腫瘤受到過度擠壓時，癌細胞容易沿著靜脈血流轉移至脊柱，并通過各交通靜脈轉移至骨骼及其他部位，導致全身骨骼發生多發骨轉移。本研究結果顯示，隨著TPSA值的升高，骨轉移發生率也呈增高趨勢，而統計分析也表明，不論是Pearson卡方分析，還是Logistic回歸分析，均顯示為骨轉移的危險因素，這與眾多文獻相似[3-5]。

前列腺癌GS是確診前列腺癌的重要依據，而且是前列腺癌分級的重要基礎[3]。根據最新的泌尿外科診斷標準，該評分以病理切片中腫瘤組織主要生長方式和次要生長方式形成的積分將前列腺癌分為高分化組(≤6)、中分化組(=7)及低分化組(≥8)，隨著分值的增高，癌細胞的惡性程度越高，對周圍組織及全身其他器官的損害越強，導致多發轉移，尤其是多發骨轉移[6]。本研究結果也表明GS是骨轉移的危險因素。

TPSA和GS評分是骨轉移發生的重要危險因素，與鄭路等[2]的研究結果相同。而美國泌尿外科學會(AUA)[7]和歐洲泌尿外科學會(EAU)[8]均肯定T-PSA和GS與骨顯像骨轉移的關系，并強調當TPSA≥20 ng/ml、GS=7時，該類患者均要篩查骨顯像并行SPECT檢查。

ALP是N連接型糖蛋白，是細胞溶酶體中的一種堿性水解酶和腫瘤細胞的標志酶，其主要由肝臟和骨骼產生，廣泛存在人體各種組織中[9-10]。當骨骼系統出現疾病時，如佝僂病、骨腫瘤、軟骨病、轉移瘤等，該值明顯增高，故ALP水平可以反映是否發生骨破壞的血清標志物。本研究結果表明，ALP異常與骨轉移的發生有密切關系，與梁偉娟等[9]和阿不都熱合滿等[10]研究相似。

腫瘤轉移的3種方式，即血液轉移、淋巴轉移及局部侵襲。當局部淋巴結受侵時，受損淋巴結能將癌細胞播散至其他淋巴結及其他器官組織，這與肺癌借助肺門及縱隔淋巴結，乳腺癌借助腋窩淋巴結向全身擴散一樣，導致多發轉移，其中包括骨骼。有數據表明，前列腺癌骨轉移與局部淋巴結受侵有關，是骨轉移的危險因素，因此當局部淋巴結即盆腔淋巴結受侵時，也有助于骨轉移的發生，這在眾多的相關文獻中少有提及。

FPSA在血中前列腺癌特異抗原以兩種形式存在，一種是大部分PSA與α1-抗糜蛋白酶結合形成復合物存在(PSA-ACT)，少部分以游離形式存在，即FPSA前列腺癌患者血中PSA-ACT是TPSA的主要成分。本研究在Logistic分析表明，FPSA不是骨轉移的危險因素，與鄭路等[4]研究相同，但在采用定性資料多個樣本率比較的Pearson卡方分析中，表明FPSA在前列腺癌骨轉移中具有一定作用。本研究還顯示，隨著FPSA濃度的升高，發生骨轉移的可能性增加，與阿不都熱合滿等[10]研究結論相似，均肯定了對前列腺癌及其骨轉移的診斷作用。

RAT(F/T)其值在區分前列腺疾病良惡性有重要價值，尤其是在TPSA＞4 ng/ml診斷前列腺癌有困難時，其RAT(F/T)能起到輔助診斷前列腺癌的作用，其值越小，越有利于前列腺癌的診斷。在Pearson卡方分析和Logistic分析中RAT(F/T)均無統計學意義，表明不是骨轉移的危險因素，這與梁偉娟等[9]研究肯定了對前列腺癌與骨轉移有關的結論相反。

經上述分析，TPSA、ALP、GS及盆腔淋巴結是前列腺癌骨轉移的主要危險因素，FPSA與骨轉移也有一定關系，而RAT(F/T)與骨轉移無關。