類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清脂聯(lián)素水平變化及其與關(guān)節(jié)損傷的關(guān)系

陳棲棲，路濤，王甲甲，周婷，周喬，龍麗，周彬

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,四川省人民醫(yī)院，成都 610072)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種主要累及雙手、雙足、雙腕等小關(guān)節(jié)的自身免疫性疾病。關(guān)節(jié)炎、滑膜炎為其典型的病理特點(diǎn)，病變呈慢性、對稱性、進(jìn)行性進(jìn)展，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎性滲出、細(xì)胞浸潤、關(guān)節(jié)壓痛等，嚴(yán)重者出現(xiàn)軟骨侵蝕、關(guān)節(jié)正常解剖結(jié)構(gòu)破壞、關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。近年來RA發(fā)病年齡呈年輕化，女性為高發(fā)人群[1]。脂聯(lián)素(AD)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，可與其受體結(jié)合發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，在RA中發(fā)揮抗炎和促炎的雙重作用[2]。本研究對132例RA患者和72例同期體檢健康者的臨床資料進(jìn)行分析，探討RA患者血清AD水平與關(guān)節(jié)損傷的關(guān)系。

1 臨床資料

選取四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2015年3月～2017年3月接診的132例RA患者(RA組)為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》中RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②晨僵時間至少持續(xù)1 h；③至少有3個關(guān)節(jié)積液或軟組織腫脹；④X線片檢查顯示手、腕關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹、關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)間隙狹窄，⑤手、腕關(guān)節(jié)疼痛；⑥均處于活動期，病程≤1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高脂血癥、心臟病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者；②合并炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病者；③哺乳期或妊娠期婦女；④細(xì)菌或HBV、HIV等病毒感染者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥有血脂代謝藥物服用史者；⑦接受過抗風(fēng)濕類藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等影響AD水平的藥物治療者；⑧有噻唑烷二酮類藥物服用史者；⑨有吸煙史者;⑩臨床資料不全者。其中男31例、女101例，年齡23～80(57.93±8.31)歲，BMI 23.54±6.85。另將72例同期體檢健康者作為對照組，男15例、女57例，年齡22～78(56.27±8.14)歲，BMI 23.75±6.92。兩組年齡(t=1.37，P>0.05)、性別(χ2=0.19，P>0.05)、BMI(t=0.21，P>0.05)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究內(nèi)容經(jīng)四川省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；所有患者簽署知情同意書。

2 方法與結(jié)果

2.1 關(guān)節(jié)損傷情況 采用意大利MECALL castor-50-hf X線掃描儀行雙手X線檢查，對兩側(cè)腕關(guān)節(jié)腕骨7個區(qū)域的骨侵蝕情況、8個區(qū)域關(guān)節(jié)間隙狹窄情況，10個掌指和近指關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)間隙狹窄、骨侵蝕情況行Sharp評分[4]，總評分為關(guān)節(jié)侵蝕與關(guān)節(jié)間隙狹窄評分之和。關(guān)節(jié)間隙狹窄評分：無狹窄為0分，局部狹窄為1分，彌漫性狹窄面積<1/2為2分，彌漫性狹窄面積≥1/2為3分，關(guān)節(jié)強(qiáng)直或關(guān)節(jié)脫位為4分。關(guān)節(jié)骨侵蝕評分：無骨侵蝕為0分，散在的骨皮質(zhì)破壞侵蝕為1分，任何一側(cè)關(guān)節(jié)面的骨侵蝕面積<1/2為2分，任何一側(cè)關(guān)節(jié)面的骨侵蝕面積≥1/2為3分，關(guān)節(jié)完全侵蝕破壞為5分。總分>50分判為關(guān)節(jié)損傷。本研究132例RA患者中有關(guān)節(jié)損傷74例、無關(guān)節(jié)損傷58例。

2.2 血清AD水平 采用雙抗夾心法測定兩組血清AD水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作(試劑盒購于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)。RA組、對照組血清AD水平分別為(17.78±5.56)、(12.29±3.81)μg/mL，兩組相比P<0.05。RA患者有關(guān)節(jié)損傷(74例)與無關(guān)節(jié)損傷者(58例)血清AD水平分別為(19.57±5.93)、(15.50±4.96)μg/mL，兩者相比P<0.05。

2.3 血清AD水平判斷RA關(guān)節(jié)損傷的效能 繪制血清AD水平判斷RA關(guān)節(jié)損傷的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積。結(jié)果顯示，曲線下面積為0.905，當(dāng)臨界值為16.38 μg/mL時，約登指數(shù)最大值為0.753。以血清AD水平16.38μg/mL為診斷臨界值，其判斷RA關(guān)節(jié)損傷的靈敏度為89.19%(66/74)、特異度為89.66%(52/58)、準(zhǔn)確率為89.39%(118/132)、陽性預(yù)測值為91.67%(66/72)、陰性預(yù)測值為86.67%(52/60)。

圖1 血清AD水平判斷RA患者關(guān)節(jié)損傷的ROC曲線

3 討論

研究證實(shí)，骨侵蝕或骨丟失是導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)損傷的主要原因，如軟骨下骨的局灶性侵蝕、血管翳侵害關(guān)節(jié)邊緣導(dǎo)致的局灶性侵蝕、炎癥關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)端骨量丟失等[5]。大量研究表明，脂肪因子參與了多種疾病的炎癥反應(yīng)過程。AD是血清中含量最高的脂肪因子，屬于可溶性補(bǔ)體C1a-TNF-α超家族的一種多聚體蛋白，與糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化等疾病均存在密切聯(lián)系[6]。

在RA的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)中，一方面，AD可通過誘導(dǎo)人白細(xì)胞釋放IL-10，下調(diào)干擾素-γ水平，抑制脂肪細(xì)胞中脂多糖產(chǎn)生的IL-6，從而發(fā)揮其抗炎作用[7]；另一方面，能促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的釋放，從而發(fā)揮促炎作用[8]。本研究RA組血清AD水平較對照組升高，與我們前期的研究結(jié)果一致，證實(shí)AD高表達(dá)可促進(jìn)RA的發(fā)生及發(fā)展。關(guān)于AD與RA患者關(guān)節(jié)損傷的關(guān)系及其作用機(jī)制爭議較大[9]。曾婷等[10]認(rèn)為，RA患者外周AD水平明顯高于正常人，與RA患者的關(guān)節(jié)損傷密切相關(guān)。但張賢政等[11]認(rèn)為，RA患者血清AD水平與關(guān)節(jié)損傷無明顯相關(guān)性。本研究RA有關(guān)節(jié)損傷者血清AD水平高于無關(guān)節(jié)損傷者，ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清AD水平臨界值(16.38 μg/mL)判斷關(guān)節(jié)損傷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均較高。證實(shí)血清AD水平可作為RA患者關(guān)節(jié)損傷的判斷指標(biāo)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RA患者關(guān)節(jié)液中AD水平明顯升高，表明高水平AD可能不是來自血液途徑，可能來源于關(guān)節(jié)炎癥環(huán)境中的脂肪組織或滑膜組織[12]。既往研究表明，BMI高的RA患者的關(guān)節(jié)損傷發(fā)生率明顯高于BMI正常者，可能原因?yàn)橹窘M織在炎癥環(huán)境中釋放游離脂肪酸，促進(jìn)肝臟合成甘油三酯和游離脂肪酸，從而影響脂代謝，加重關(guān)節(jié)損傷[13]。AD具有不同的亞型，可通過刺激TNF-α和血管內(nèi)皮生長因子的分泌促進(jìn)RA的關(guān)節(jié)破壞，同時關(guān)節(jié)局部的脂肪組織可通過釋放AD，與血液中的骨保護(hù)素、細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體等細(xì)胞因子共同調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的生成和骨侵蝕，從而在RA關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[14]。

綜上所述，血清AD水平升高可促進(jìn)RA患者關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生；血清AD是判斷RA患者關(guān)節(jié)損傷較為敏感的指標(biāo)。