原發性擴張型心肌病病兒137例臨床分析

(復旦大學附屬兒科醫院心內科，上海 201102)

擴張型心肌病(DCM)是兒童心肌病中最常見的一種類型。DCM可由感染、免疫功能異常、遺傳因素等相關病因導致[1-2]，亦有約半數DCM無明確病因[3]。這類病人無特異性對因治療方法，預后較差。近年來隨著病原微生物檢測方法的發展，成人病毒感染后炎性心肌病診斷率顯著提高。然而，兒童心肌病在病因、起病方式、起病年齡、預后等方面與成人存在顯著差異，臨床醫生進行決策和預后評估也不盡相同。目前缺乏對兒童不明原因心肌病的大規模前瞻性研究，也無相關的治療指南及預后研究。本研究旨在探討不明原因DCM病兒臨床特點及預后情況，以協助臨床決策及預后評估。現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選標準為2010年3月—2017年12月于復旦大學附屬兒科醫院住院臨床診斷為原發性DCM的病兒，病兒均正規隨訪超過1個月，包含超聲心動圖疑似心內膜彈力纖維增生合并心臟增大和心功能不全病兒。排除標準：①有明確病因的心臟擴大和心功能不全，包括各種遺傳或代謝性疾病合并心臟擴大或心功能不全、心律失常性心肌病、先天性或后天性冠狀動脈病變者等；②合并未治療的先天性心臟畸形者；③診斷為急性重癥或爆發性心肌炎者。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，收集病兒的一般臨床資料、病史、家族史、起病時心功能分級、常規及24 h動態心電圖指標、超聲心動圖指標、治療用藥、隨訪時間、隨訪過程中臨床狀態、預后、實驗室檢查及主要藥物的應用情況等。心功能分級：≤1歲者采用改良Ross評分[4](對應NYHA為Ⅰ～Ⅳ級)，>1歲者按紐約心臟病學會心功能分級。實驗室指標包括肌鈣蛋白I(cTnI)、B型尿鈉肽前體(proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，分別收集起病時、病程中最大值及最小值進行分析。超聲心動圖觀察指標為起病、末次隨訪及病程中最佳和最差左心室射血分數(LVEF%)、左心室短軸縮短率(LVFS%)、左心室舒張末期內徑(LVEDd)和左心室收縮末期內徑(LVESd)，并且按照病兒的體表面積標化后計算LVEDd-Z值以及LVESd-Z值用于統計分析，采用美國Boston兒童醫院心臟Z值數據庫(http://zscore.chboston.org/)中的Z值計算器用來計算LVEDD-Z值和LVESD-Z值。藥物按用藥時間及劑量統計。預后評估以本研究開始時間(隨訪狀態)、末次隨訪時間(失訪狀態)、死亡事件時間計算。標準如下。臨床治愈：同時滿足心功能分級Ⅰ級，LVEF≥55%，LVEDd-Z值≤2.00；好轉：同時滿足心功能分級較起病好轉Ⅰ級及以上，LVEF值及LVEDd-Z值較起病好轉；惡化：心功能分級較起病時差或LVEF較前降低或LVEDd-Z值較起病增大；死亡：住院時死亡或電話隨訪確定死亡者，另外住院期間要求放棄生命支持自動出院者(預計壽命小于24 h)亦按死亡統計。部分病兒行心臟核磁(CMR)檢查，如果CMR提示心肌延遲灌注[5]或者CK-MB及cTnI明顯升高大于上限值3倍以上或心肌酶異常合并心電圖ST-T段動態改變提示病兒可能為炎癥性心肌病(iDCM)。由于所有的病兒均未行心內膜心肌活檢，無病理依據，無法確定診斷，本中心將此部分病兒臨床診斷為疑似iDCM。對疑似iDCM的部分病兒應用糖皮質激素進行治療，方法為采用足量糖皮質激素(強的松或甲基強的松龍口服，2 mg/kg)治療,逐漸減量，療程3個月。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 一般情況

137例病兒納入本研究，其中男75例，女62例；起病年齡1 d～215.6個月，平均(40.2±53.0)個月，其中男性起病年齡(48.2±55.5)個月，女性起病年齡(30.5±48.5)個月，男女起病年齡比較差異無顯著性(P>0.05)。

隨訪時間1～96個月，平均(12.2±16.2)個月，其中首次住院期間死亡30例(21.9%)。隨訪1～3個月者共30例(21.9%)，隨訪4～6個月者共19例(13.9%)，隨訪7個月～1年者共21例(15.3%)，隨訪2年者共16例(11.7%)，隨訪3年及以上者21例(15.3%)。目前仍在規律隨訪42例。

達到了臨床治愈標準14例(10.2%)，好轉37例(27.0%)，惡化44例(32.1%)，死亡39例(28.5%)，另有3例(2.2%)因數據缺失未納入預后評估。死亡病兒生存時間0.1～93.5個月，平均(17.4±21.1)個月，中位生存期8.2個月。52.6%的死亡病兒發生在起病1年內。

2.2 臨床心功能

起病時心功能Ⅱ級者18例，Ⅲ級者69例，Ⅳ級者50例。心功能Ⅱ級起病者多為就診或體檢中意外發現心臟雜音、心臟擴大，無心力衰竭癥狀；心功能Ⅳ級起病者中大部分在來我院就診前既有急性左心衰竭合并肺水腫、心源性休克、心源性暈厥或者阿-斯發作等表現。心功能Ⅱ級病兒治愈+好轉占41.1%,Ⅲ級者占43.3%，Ⅳ級者占30.0%，起病時心功能Ⅱ、Ⅲ級者預后情況與Ⅳ級者比較差異有顯著性(χ2=12.758，P<0.05)。

2.3 超聲心動圖指標

起病時病兒LVEF平均值為(39.7±10.4)%，LVFS平均值為(19.9±6.9)%，LVEDd-Z平均值為6.3±3.1，LVESd-Z平均值為7.8±3.8。心功能Ⅱ級者LVESd-Z值低于心功能Ⅳ級者(F=4.980,P<0.01)，但Ⅱ、Ⅲ級間比較差異無顯著性。心功能Ⅱ級者LVEF及LVFS均高于心功能Ⅲ、Ⅳ級者(F=13.636、14.197，P<0.01)。相關分析顯示，起病時心功能分級與LVEF、LVFS呈負相關(r=-0.341、-0.335，P<0.05)。見表1。雖然治愈、好轉、惡化、死亡組中LVEF、LVFS、LVESd-Z值比較差異有顯著性(F=2.840～3.555，P均<0.05)，但僅在死亡組與惡化組間有差異。見表2。另有心內血栓形成者3例，2例位于左心房，1例位于左心房和左心室，經抗血栓治療后均消失。

2.4 實驗室指標

起病時病兒proBNP的平均值為(14 031.2±15 025.9)ng/L，CK-MB平均值為(69.2±225.7)U/L，cTnI平均值為(0.27±0.93)μg/L。起病時不同心功能組間各實驗室指標比較差異無顯著性。見表1。起病時死亡組proBNP水平顯著高于好轉組和惡化組(F=3.105,P<0.05)；起病時死亡組cTnI水平也明顯高于其他3組(F=3.065,P<0.01)。見表2。

表1 起病時不同心功能分級組間實驗室及超聲心動圖指標比較

表2 不同預后組間起病時實驗室及超聲心動圖指標比較)

2.5 治療

137例病兒中，需強心治療者126例(91.97%)，使用洋地黃者117例(85.40%)，使用各類型利尿劑者132例(96.35%)，使用ACEI/ARB者116例(84.67%)。病程中加用了β受體阻滯劑者54例(40.88%)，使用β受體阻滯劑者治愈、好轉、惡化、死亡分別為7、18、18、11例，未加用β受體阻滯劑者80例，治愈、好轉、惡化、死亡分別為7、19、24、30例，加用β受體阻滯劑與未加用者預后比較差異無顯著性(P>0.05)。另有16例需抗心律失常治療(11.68%)。

56例臨床疑似iDCM者，10例病兒完成3個月的正規糖皮質激素治療，其中8例治療后CK-MB、cTnI或心電圖表現較治療前明顯好轉，10例病兒中7例病情明顯好轉，3例病情惡化(其中1例死亡)；未經激素治療的46例病兒中16例好轉，30例惡化或死亡，經激素治療者預后明顯改善(χ2=4.209，P<0.05)。

2.6 生存分析

Kaplan-Meier法生存分析顯示，病兒0.5、1.0、2.0、3.0年生存率分別為74.5%、65.6%、65.4%以及59.0%。生存曲線見圖1。自第一次入院后病兒平均生存期為(33.00±2.02)個月。

3 討 論

本研究入組137例中病兒起病年齡小于1歲者占51.1%，遠高于其他各年齡層，年長兒起病人數遠低于嬰兒。起病時心功能Ⅲ級以上者占86.7%；起病時心功能Ⅱ級者預后優于Ⅲ、Ⅳ級者，Ⅲ級者預后也優于心功能Ⅳ級者，此與國內外研究結果基本一致[1-3]，表明起病時心功能對DCM預后有一定的預測價值。

圖1 病兒生存曲線

研究認為起病時LVEF值較高的病兒預后優于LVEF較低者[6-7]，且LVEF<30%可能提示預后不良[7]。本研究LVEF值在各預后組中雖有統計學差異，但僅在死亡組與惡化組間有差異；部分病兒起病LVEF<30%者經治療后心功能分級及心超指標在短期內明顯好轉，遠期預后良好；亦有少數病兒起病時心功能良好，但經治療心功能仍不可逆惡化甚至死亡。以上提示LVEF作為單獨的預后預測指標其預測性可能較差。本研究及國外多項研究顯示，起病時各預后組間LVEDd、LVESd等差異無顯著性[8-11]，提示心臟擴大程度可能不是有效的預后評估指標。有學者提出以收縮末期左心室后壁厚度(LVPW)和左心房舒張末期容積(LAD)等作為預后預測指標[10-11]，但均未在大規模臨床研究中獲得支持。本文的研究結果顯示，各級心功能分組中LVEDd-Z值比較差異無顯著性；心功能Ⅱ級者LVESd-Z值低于心功能Ⅳ級者，但Ⅱ級與Ⅲ級之間差異無顯著性。以上結果提示，超聲心動圖各項指標并不能完全代表病情嚴重程度及預測預后，尤其是LVEDd-Z值不管對于起病時心功能嚴重程度還是預后預測均無價值。

傳統的心肌酶學、cTn、心房尿鈉肽等檢查作為常規檢查廣泛地應用于臨床[12]。proBNP被廣泛應用于診斷充血性心力衰竭[13]，與短期內臨床心功能及超聲心動圖指標變化具有較好的一致性。本研究結果顯示，起病時proBNP越高，病兒死亡風險越高，提示其對DCM病兒臨床預后評估有一定幫助。

近年來雖然包括干細胞治療在內的一些新療法開始應用于DCM臨床治療[14-15]，但強心、利尿、擴血管等的傳統治療方法仍然為主要治療方法。以往研究結果表明，ACEI、螺內酯、β受體阻滯劑能改善DCM病人預后[16-18]。本研究結果顯示，β受體阻滯劑的應用在各預后組中差異無顯著性。目前國內外均有兒童β受體阻滯劑治療兒童心力衰竭的前瞻性臨床研究，但研究結果各不相同，對于其療效及臨床應用尚無共識[16,18-19]。β受體阻滯劑在兒童心力衰竭中的應用仍有爭議。美國一項多中心臨床研究顯示，DCM合并充血性心力衰竭兒童采用β阻滯劑治療未能明顯改善心功能分級、心超指標以及生存率[20]。一項針對β受體阻滯劑治療兒童心功能衰竭的Meta分析也未得出支持β受體阻滯劑能改善DCM病兒遠期預后的結論[21]。但臨床上多數專家仍然對其應用持肯定態度，我們需要更高同質化和更加精確的診斷方法來指導兒童β受體阻滯劑的應用[20-21]。

免疫抑制療法已廣泛應用于成人iDCM的治療[22-23]，近年來在兒科病兒中也開始受到關注。研究表明，在成年DCM病人中，無論是否有病原學依據，糖皮質激素均能顯著改善DCM預后[22]，因此主張只要診斷為DCM者應該常規應用糖皮質激素治療[23]。鑒于兒童DCM與成人存在差異，且心內膜心肌活檢在兒童中受到限制，對兒童iDCM診斷往往只能采用間接臨床證據。近年來，心臟MRI在心肌炎癥診斷中的應用越來越多[5]。我中心采用綜合CMR、cTnI、CK-MB及心電圖等指標判定心肌細胞炎癥反應情況,具有一定的臨床意義。本研究對疑似iDCM病兒使用糖皮質激素治療，70%病兒獲得臨床好轉，相比未使用糖皮質激素治療的iDCM病兒，應用糖皮質激素治療的病兒預后明顯改善。但本研究樣本量較少，需要更大樣本量的多中心的、隨機對照臨床研究來驗證激素治療的安全性及療效。

本組中統計的生存率與國外多中心研究數據類似，但本研究死亡組中39例死亡病兒30例為首次住院期間死亡，且Kaplan-Meier生存分析顯示病兒生存時間較短，鑒于我院為區域性國家兒童醫學中心，住院大部分病兒為其他地區病重甚至病危病兒轉運而來，病兒病情往往較重，死亡率估計值可能偏高。因此，我們需要更準確的多中心的流行病學資料來預測兒童DCM的起病狀況及病死率，以提高對兒童DCM的診治水平。

總之，兒童原發性DCM起病年齡小、進展快、預后不佳，但仍有1/3病兒可達到臨床治愈或好轉；在傳統強心、利尿、擴血管治療基礎上，加用糖皮質激素治療可改善iDCM病兒預后；但β受體阻滯劑治療的有效性仍需進一步評估。